SINTESIS DE TIODISACARIDOS A PARTIR DE ENONAS DERIVADAS DE AZUCARES. ESTUDIOS DE INHIBICION DE GLICOSILHIDROLASAS

VERONICA ELENA MANZANO; MARIA LAURA UHRIG; OSCAR VARELA

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Simposio; XV Simposio Nacional de Quimica Organica; 2005

SAIQO (Sociedad Argentina de Investigadores en Quimica Organica)

Los tiodisacáridos, compuestos en los cuales el azufre reemplaza al oxígeno de la unión interglicosídica, resultan de interés por su mayor estabilidad frente a los ácidos y a las enzimas hidrolíticas y porque actúan frecuentemente como inhibidores de las mismas. En esta comunicación describimos una ruta eficiente de síntesis de tiodisacáridos, basada en la adición de Michael de 1-tioazúcares al sistema a,b-insaturado de una enona derivada de hidratos de carbono. Mediante esta metodología se sintetizó la tioulosa 3 por adición del derivado per-O-acetilado de 1-tiogalactosa (1a) a la enona 2. El enlace tioglicosídico, se formó rápidamente, con buenos rendimientos y con alta selectividad diastereofacial respecto de la enona. Se observó que el ataque al doble enlace es dirigido por el sustituyente anomérico de 2, en concordancia con estudios previos de adiciones conjugadas de tioles a enonas. El producto 3 se obtuvo también por reacción directa entre la sal de isotiouronio 1b y la enona 2 en presencia de trietilamina. El 1-tiol liberado a partir de 1b es atrapado por 2 para dar 3, mediante una reacción novedosa y eficiente. Por reducción de la tioulosa 3 con borohidruro de sodio se obtuvieron los 3-desoxi-4-S-glicopiranosil-4-tiodisacáridos diasteroméricos 4 y 5 (relación 3:1), cuyas estructuras se elucidaron por métodos espectroscópicos. La desacetilación de 4 y 5 condujo a los tiodisacáridos libres 6 y 7. La misma secuencia de reacción se aplicó a los análogos de la 1a y 1b de configuración D-gluco, obteniéndose GlcpSb(1-4)3-desoxi-4-tioGalp y GlcpSb(1-4)3-desoxi-4-tiotalosa. Los tiodisacáridos 6 y 7 resultaron inhibidores de la b-galactosidasa de E. coli (Km= 0,95 mM); así 6 inhibe competitivamente a la enzima (Ki = 0,59 mM), mientras que 7 es un inhibidor de tipo mixto (Ki = 0,26 mM). Por otra parte, dado que el doble enlace de 2 es susceptible de experimentar epoxidación, se estudió esta reacción con la expectativa de inducir el ataque del nucleófilo azufrado, para generar tiodisacáridos con enlace S-glicosídico (1-3). La epoxidación de 2 con hidroperóxido de terbutilo condujo a 8, como producto mayoritario. Actualmente se estudian reacciones de apertura del epóxido de 8 por ataque con derivados de 1-tioaldosas.