PROMOCIÓN DE ANGIOGÉNESIS EN UN MODELO DE CÁNCER DE MAMA IN VIVO, Y NEOVASCULOGÉNE - SIS EN CÉLULAS ENDOTELIALES HUMANAS HMEC-1 POR ACCIÓN DEL HEXACLOROBENCENO

PONTILLO, CAROLINA; ALEJANDRO ESPAÑOL; CHIAPPINI FLORENCIA; MIRET NOELIA; COCCA CLAUDIA; ÁLVAREZ LAURA; DE PISAREV DIANA KLEIMAN; SALES M; RANDI, ANDREA

Congreso; 59º Reunion Cientifica Anual de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica; 2014

La formación de nuevos vasos sanguíneos es esencial en el crecimiento tumoral y la metástasis. La exposición a contaminantes ambientales puede alterar el proceso angiogénico promoviendo el crecimiento tumoral. El hexaclorobenceno (HCB) es un pesticida organoclorado presente en la leche materna y en los alimentos grasos y un ligando débil del receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR). Hemos demostrado que el HCB induce migración e invasión en células de cáncer de mama, el crecimiento tumoral y la metástasis en modelos animales. Nuestro objetivo fue examinar la acción del HCB en un modelo in vivo de angiogénesis tumoral  inducida por células mamarias humanas MDA-MB-231 en ratones nude, e in Vitro en células endoteliales humanas HMEC-1. Observamos que el HCB (3 y 30 mg/kg pc) incrementa la densidad vascular (20 y 40% respectivamente, p<0,001) y la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (90 y 110% respectivamente, p<0,01) por inmunoblot (IB) in vivo. En células HMEC-1 expuestas al HCB (0,005; 0,05; 0,5 y 5 μM), observamos un aumento en la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2) (45%, p<0,01) y de AhR (100%, p<0,05) a HCB 0,05 μM, así como de VEGF (91%, p<0,01) y del receptor 2 de VEGF (VEGF2) (39%, p<0,05) a HCB 0,5 μM (IB). Además, encontramos una activación de las vías de señalización del VEGFR2, p38 (72%, p<0,01) y ERK1/2 (150%, p<0,05) a HCB 0,05 μM (IB). Asimismo, el pesticida aumenta la migración celular (HCB 0,005 μM, 35%, p<0,05) (cierre de herida) y la tubulogénesis en matrigel (longitud túbulos HCB 0,005 μM, 82%, p<0,01; ramificaciones HCB 0,005 μM, 100%, p<0,01) en función de la dosis, sin afectar la proliferación. Estos efectos se suprimen cuando las células HMEC-1 son pretratadas con inhibidores de AhR, COX-2 y VEGFR2. En conclusión, el HCB promueve angiogénesis en cáncer de mama in vivo e in vitro. Estos hallazgos podrían ayudar a comprender la asociación entre la exposición al HCB, angiogénesis y la carcinogénesis mamaria.