Vacunas profilácticas y terapéuticas contra la infección por Trypanosoma cruzi.

CAZORLA SI; FRANK FM; MATOS MN; CERNY N; SANCHEZ ALBERTI, A; BIVONA A; CZENTNER L; MALCHIODI EL

Buenos Aires

Jornada; Chagas: conciencia y sensibilización; 2014

Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires

Vacunas profilácticas y terapéuticas contra la infección por Trypanosoma cruzi Cazorla SI, Frank FM, Matos MN, Cerny N, Sanchez Alberti A, Bivona A, Czentner L, Malchiodi EL. Cátedra de Inmunología-IDEHU (UBA-CONICET) FFyB, UBA y Departamento de Microbiología-IMPaM (UBA-CONICET-), FM, UBA. La exploración de vacunas contra T. cruzi ha sido evitada debido al temor de que la inmunización podría exacerbar, más que prevenir, la enfermedad. Sin embargo, crecientes evidencias indican que es la persistencia del parásito en los tejidos infectados, y no la respuesta inmune inducida por él, es lo que mejor correlaciona con la inducción y mantenimiento del proceso infeccioso, por lo que el desarrollo de vacunas profilácticas y terapéuticas es imprescindible. En la búsqueda de una respuesta inmune protectiva frente a la infección, seleccionamos proteínas clave para la supervivencia del parásito y para el desarrollo de la infección, cuya capacidad inmunoprotectiva analizamos en combinación con adyuvantes de última generación y utilizando diferentes vías de inoculación. Primeramente demostramos que la inmunización con cruzipaína (Cz), la principal cisteína proteasa de T. cruzi en combinación con el adyuvante ODN-CpG, es capaz de conferir protección contra la infección aguda con T. cruzi. Recientemente, clonamos el gen de Cz en un vector de expresión en bacterias y satisfactoriamente expresamos y purificamos Cz recombinante (rCz). Con este antígeno, evaluamos un protocolo basado en un priming intradérmico con rCz y boost intranasal con rCz, coadministrada con un derivado sintético de MALP-2, que es un agonista de los TLR2/6 con muy buenos resultados [Cazorla 2008a]. Dadas las ventajas de las vacunas a DNA, analizamos la capacidad del DNA codificante de Cz en la generación de una respuesta protectiva contra T. cruzi. Como la baja inmunogenicidad del DNA desnudo dificulta la generación de una respuesta inmune efectiva, desarrollamos y ensayamos el uso de Salmonella entérica serovar thyphimurium atenuada como sistema de vehiculización del DNA (DNA-delivery system) de Cz, intentando generar una inmunidad sistémica y de piel y mucosas [Cazorla, 2008b]. Estas últimas serían importantes ya que el parásito utiliza estas vías como puerta de entrada. Recientemente demostramos que la presencia del dominio C-terminal permite al parasito evadir la respuesta inmune contra el dominio catalítico N-terminal. Una vez que el dominio C-terminal está ausente, el sistema inmune es capaz de montar una respuesta más potente y eficiente, que confiere mayor protección y reduce la carga parasitaria luego del desafío y disminuye el daño provocado por el parásito [Cazorla 2010]. Actualmente estamos diseñando protocolos de inmunización con vacunas multivalentes integradas por el DNA de 2-4 antígenos de T. cruzi y estamos construyendo moléculas quiméricas con porciones de 2 o más antígenos. Cazorla SI, Becker P, Frank FM, Ebensen T, Sartori MJ, Corral RS, Malchiodi EL, Guzman CA. Oral vaccination with Salmonella enterica as a cruzipain-DNA delivery system confers protective immunity against Trypanosoma cruzi. Infect Immun 76:324-333, 2008. Cazorla SI, Frank FM, Becker P, Corral RS, Guzman CA, Malchiodi EL. Prime-boost immunization with recombinant cruzipain co-administered with MALP-2 as adjuvant triggers a protective immune response able to decrease tissue injury in experimental T. cruzi infection. Vaccine, 26:1999-2009, 2008. Cazorla SI, Frank FM, Becker P, Arnaiz M, Mirkin GA, Corral RS, Guzman CA, Malchiodi EL. Redirection of the immune response to the functional catalytic domain of cruzipain improves protective immunity against Trypanosoma cruzi infection. J Infect Dis 202:136-144, 2010.