Control de volumen y eliminación de contactos no deseasos en la o predicción de estructuras cristalinas, mediante el método MGAC

DAMIÁN GRILLO; MARTA FERRARO; ANITA ORENDT; JULIO C. FACELLI

Villa Carlos Paz

Congreso; 97ª Reunión Nacional de Física; 2012

Asociación Física Argentina

La proliferación de estructuras cristalinas nocivas que infectan esa población produciendo cristales defectuosos pero con muy buen scoring en la energía cuando se emplean algoritmos genéticos (GA) en el procedimiento de búsqueda, y potenciales empírıricos para evaluar la energía de los posibles candidatos, empleando el método propio , MGAC (Modified Genetic Algorithms to predict crystal and cluster structures.[1]MGAC, es capaz de efectuar una búsqueda eficiente en mol ́culas flexibles, para prácticamente todos los grupos cristalográficos, y considerando una o dos moléculas por celda asimétrica. Del análisis de la perfomance del mismo en un conjunto muy grande de moléculas peque ̃as,[2], [3] se demostró que el método es capaz de encontrar las estructuras experimentales cuando el force field empleado, GAFF, reproduce correctamente la energía ́ de torsión de la molécula. En un estudio posterior, en compuestos farmacéuticos, que involucran moléculas grandes, con alto grado de flexibilidad,[4] se verificaron casos en los que el force field produce individuos de energía ́muy bajas, pero no< plausibles, y que están lejos de las experimentales. Estas estructuras no deseadas son de dos tipos: a) muestran volúmenes de celda muy alejados de los datos experimentales, o b) hay contactos entre moléculas vecinas, constituyendo falsos positivos, o negativos, respectivamente. Ambos tipos de estructuras defectuosas son no deseadas debido a que contaminan la población Aquí ́ se muestran las técnicas implementadas para eliminarlas. La exclusión de los primeros restringe el espacio de búsqueda, y la aparición simultánea de contactos atómicos entre moléculas vecinas contamina la población. Se reportan los resultados obtenidos empleando dos criterios de exclusión en forma combinada. Uno se basa en la evaluación empírica del volumen de la celda unidad, que se utiliza como valor probable del mismo, y el otro evalúa formalmente los contactos atómicos directos. Este ultimo método es mas caro computacionalmente, pero apropiado para eliminar los falsos positivos producidos por el control de volumen. Ambas implementaciones se incorporaron en MGAC y se aplicaron en drogas farmaceuticas para las que la versión original de MGAC no había ́ producido estructuras compatibles con los datos experimentales. Se analizan los resultados, en un conjunto de moléciulas propuestas como target, en el ultimo blind test[5], y en el compuesto presentado en IUCR2008.[4] 1-Bazterra, V. E.; Thorley, M.; Ferraro, M. B.; Facelli, J. C., J.Chem. Theory and Comp. 2007, 3, 201-209.2-Kim, S.; Orendt, A. M.; Ferraro, M. B.; Facelli, J. C. J. Comp. Chem. 2009, 30, 1973-19853-Day, G. M.; .....; Facelli, J.C.; Bazterra, V. E.; Ferraro, M. B.; et al., Acta Crystallogr. 2009, B65, 107-1254-Facelli, J. C., Kim S., Orendt A. M., Ferraro M. B., Pimienta I., Bazterra V. International Union of Crystallo-graphy, IUCr2008, 23 al 30 de agosto de 2008, OSAKA, Jap ́n.o5- Bardwell D. A., ...,Day G. M., ....Grillo D.,Ferraro M. B. et al., Acta Crys., 2011, B67, 535-551