Genetica y Epigenetica de la Hipertension Arterial

CARLOS JOSE PIROLA

Buenos Aires

Congreso; XXI Congreso de Hipertension Arterial; 2014

Sociedad Argentina de Hipertension Arterial

GENÉTICAY EPIGENÉTICA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL.   Dr Carlos J Pirola, FAHA, FASHG   Departamento de Genética y Biología Molecular de Enfermedades Complejas Instituto de Investigaciones Médicas (Unidad Ejecutora IDIM-CONICET), UBA, Buenos Aires.   La investigación del riesgo genético de sufrir hipertensión arterial esencial debe tener en cuenta que no hay división biológica aparente entre hipertensión y normotensión ya que la presión arterial, como sucede en otras enfermedades prevalentes no transmisibles comunes, es una variable cuantitativa y la definición está asociada a riesgo de órgano blanco. Además, existen  variables del medio ambiente (por ej., ingesta calórica, de sodio, calcio, potasio, etc.) que poseen diferente influencia en el desarrollo del fenotipo final e interaccionan con labase genética individual produciendo fenotipos distintos (normo e hipertensión). En síntesis, podemos afirmar que la hipertensión arterial primaria es una enfermedad compleja y por lo tanto incluye desde formas monogénicas o Mendelianas, formas asociadas a otros síndromes y mitocondriales usualmente muy poco frecuentes hasta una forma poligénica y multifactorial más frecuente llamada apropiadamente ?esencial? que se encuentra en más del 90% de los pacientes hipertensos asociada a otras comorbilidades muy frecuentes como la obesidad abdominal,intolerancia ala glucosa, dislipidemias y otras, en lo que se conoce como Síndrome Metabólico o de resistencia a la insulina (SM). La contribución de la base genética en las formas raras es indudable y su definición contribuye al diagnóstico y tratamiento. Sin embargo en la forma poligénica y multifactorial donde la interacción con el medio ambiente es crucial, se han descripto asociaciones con variantes de más de 600 genes, con un efecto  pequeño y que explican una porción menor de los casos. En los últimos años, los estudios de asociación de genes ?candidatos?, a los cuales nuestro laboratorio ha realizado importantes contribuciones, como los componentes del sistema renina angiotensina aldosterona (enzima de conversión,ACE, angiotensinógeno, AGT, aldosterona sintetasa, CYP11B2, receptor de la angiotensina II de tipo 1, AT1R.) y otros como TRHR, PPARG, PGC1A, TNFa  han brindado una lista importante de variantes asociadas a la enfermedad. Algunas de estas asociaciones fueron puestas en duda y con el desarrollo de los ?microarrays? fue posible estudiar millones de variantes génicas en una muestra realizando estudios de asociación de genoma completo.   En conjunto, las variantes de estos genes agregan poco valor predictivo a los factores de riesgo tradicionales. Es posible que nuevas tecnologías, como la secuenciación amplien el espectro de variantes génicas menos frecuentes pero con un efecto mayor,  y ayuden a definir la llamada heredabilidad ?perdida?..Además, lo más probable es que haya interacción o efecto sinérgico entre las variantes génicas (epistasis) y el medio ambiente como hemos demostrado para el CLOCK y el transportador de serotonina (SLC6A4) en una población de trabajadores  del ámbito de Buenos Aires para la presion arterial. La otra posible explicación es que no sólo factores genéticos sino factores llamados epigenéticos podrían tener un efecto importante. Las marcas epigenéticas modifican la expresión de los genes por alteración covalente no de la secuencia pero si de la estructura, ya sea del DNA (metilación de las citosinas) o de las histonas (acetilación, metilación, etc.), que son dinámicas, modificables por factores ambientales y hasta heredables entre generaciones. Precisamente nosotros encontramos que en genes particulares como el PGC1A (PPARGC1A) la metilación del su promotor se asocia al índice de masa corporal de la madre en recién nacidos con peso anormal al nacer. Estas modificaciones podrían explicar por qué estos neonatos pueden desarrollar con mayor frecuencia componentes del SM en la adultez.Un hecho que confirma esta presunción es que hemos verificado modificaciones similares en adolescentes con hipertensión e insulino resistencia. En conclusión y aun nos falta un largo trecho por recorrer antes de alcanzar una Medicina Personalizada.