Multiples efectos de nuevos compuestos naturales contra tripanosomátidos. en la búsqueda de los blancos

PATRICIA BARRERA; ESTEBAN LOZANO; MIGUEL A. SOSA

Tafí del Valle (Tucumán)

Conferencia; XXIII Jornadas Científicas de la Asociación de Biología de Tucumán; 2006

Sociedad de Biología de Tucumán

MULTIPLES EFECTOS DE NUEVOS COMPUESTOS NATURALES CONTRA TRIPANOSOMÁTIDOS. EN LA BÚSQUEDA DE LOS BLANCOS.   Barrera Patricia, Lozano Esteban y Miguel Angel Sosa (PhD) -  Instituto de Histología y Embriología ?FCM-UNCuyo E-mail: msosa@fcm.uncu.edu.ar.   Los parásitos monoflagelares de la familia Trypanosomatidae son causantes de enfermedades humanas que afectan a millones de personas en todo el mundo.  En nuestro territorio el más conocido es el Trypanosoma cruzi, agente causal de la enfermedad de Chagas. Desde hace décadas se han utilizado numerosos compuestos contra el parásito, pero el uso de muchos de ellos está restringido debido a su alta toxicidad sobre las células hospedadoras.  Además, la búsqueda de compuestos que puedan actuar en la fase crónica de la enfermedad ha sido infructuosa hasta ahora.  Actualmente, las metodologías modernas y el creciente conocimiento de las estructuras químicas de los compuestos, podrían permitir el diseño racional de drogas que reemplacen la búsqueda empírica. Además, se cuenta ya con el mapa genómico de algunos tripanosomátidos que permitiría identificar posibles ?targets? para la acción de drogas.  Sin embargo, el ?screening? empírico no debería ser devaluado, ya que esta metodología podría conducir al hallazgo de nuevas estructuras químicas efectivas contra T.cruzi y Leishmania. Desde el año 1997, estamos dedicados en nuestro laboratorio a la búsqueda de nuevos compuestos naturales contra estos parásitos y a explicar las bases moleculares de su acción. Hemos confirmado que tres lactonas sesquiterpénicas; helenalina (Hln), mexicanina (Mxc) y dehidroleucodina (DhL), obtenidas de plantas de la zona,  afectan el crecimiento de epimastigotes de T.cruzi y promastigotes de Leishmania mexicana mexicana. Estos compuestos afectan a los parásitos a concentraciones mas bajas que Benznidazol (T.cruzi) o Ketokonazol (Leishmania).  A pesar de su similitud, la magnitud del efecto fue diferente para los tres compuestos, siendo Hln el más citotóxico.  Estas concentraciones anti-parásito afectaron muy poco la vitalidad de células Vero o macrófagos.  Estas drogas también inducen cambios morfológicos importantes, ya que inducen vacuolización en el citoplasma de los parásitos, siendo más evidente el efecto de Hln.  Aparentemente, procesos apoptóticos estarían involucrados en el efecto de las lactonas sobre los parásitos, ya que fueron TUNEL positivos y se observó fraccionamiento de ADN.  En este momento se está evaluando cuál es la maquinaria apoptótica que está involucrada. Los compuestos afectan también la capacidad de los parásitos para invadir las células hospedadoras,  y se está evaluando cuales son los factores de virulencia afectados. En el caso de Leishmania comprobamos que la expresión de GDP-MP, una enzima importante para la virulencia del parásito, es afectada fundamentalmente por Hln y DhL. Actualmente se están estudiando otros posibles blancos para la acción de estos compuestos, y se está extendiendo el estudio hacia las formas infectivas y el mecanismo de invasión a células hospedadoras.  Por otra parte, estas drogas están siendo útiles para conocer un poco más sobre el ciclo de vida de estos parásitos.  Estos proyectos se están realizando en cooperación con la Universidad Nacional de San Luis (Argentina), la Universidad de Chile, y la Escuela Paulista de Medicina (Sao Paulo ? Brasil).