Trypanosoma cruzi: Estudio del mecanismo de acción de la pentamidina

REIGADA C; SAYE M; DI GIROLAMO F; PEREIRA CA; MIRANDA MR

Jornada; XII Jornadas Científicas del Instituto de Investigaciones Médicas "Alfredo Lanari"; 2013

Las poliaminas son pequeñas moléculas policatiónicas involucradas en numerosos procesos celulares como la proliferación y diferenciación. En Trypanosoma cruzi, el agente etiológico de la Enfermedad de Chagas, estos compuestos son obtenidos exclusivamente del medio extracelular por mecanismos de transporte ya que el parásito es incapaz de sintetizarlas de novo a diferencia de la mayoría de los organismos. Dada la esencialidad de las poliaminas y las diferencias existentes con el hospedador mamífero, su transporte y metabolismo constituyen blancos terapéuticos promisorios. En trabajos anteriores demostramos que la pentamidina, una droga antiparasitaria utilizada contra la Leishmaniasis y la Tripanosomiasis Africana, también tiene efectos contra T. cruzi. En el presente trabajo estudiamos el mecanismo de acción de la pentamidina en relación al transporte de poliaminas. Se pudo determinar que la droga inhibe significativamente el transporte de estas moléculas en todos los estadios del parásito incluyendo amastigotes. Mediante la construcción de un modelo de parásitos transgénicos que tienen incrementado el transporte de poliaminas por la sobre-expresión del gen TcPAT12, observamos que dichos parásitos son más susceptibles a la droga que los controles, indicando que la pentamidina estaría ejerciendo su acción ingresando a través de dicho transportador y no mediante el bloqueo del mismo. Actualmente, estamos construyendo otros modelos de parásitos transgénicos que expresen heterólogamente enzimas involucradas en otras vías del metabolismo de poliaminas como la arginina decarboxilasa y ornitina decarboxilasa, naturalmente ausentes en T. cruzi. Este modelo nos permitirá comprender si la pentamidina actúa además en otro punto de esta ruta metabólica. Estos resultados sugieren la importancia del transporte y metabolismo de estas moléculas como blancos terapéuticos de aplicación en la enfermedad de Chagas.