C-GLICÓSIDOS COMO POTENCIALES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

RODRÍGUEZ OSCAR M.; RIAFRECHA, LEONARDO E.; COLINAS, PEDRO ALFONSO

Mar del Plata

Simposio; XIX SIMPOSIO NACIONAL DE QUÍMICA ORGÁNICA:; 2013

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica.

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, que causa alrededor de dos millones de muertes anuales a nivel mundial. En nuestro país se registran alrededor de 11000 casos nuevos cada año y mueren 800 personas debido a esta enfermedad. Si bien se conocen varios medicamentos eficaces para el tratamiento de esta infección, el desarrollo de cepas multiresistentes ha abierto la necesidad de nuevos terapias para enfrentar esta enfermedad. Recientemente se han caracterizado tres nuevas anhidrasas carbónicas presentes en Mycobacterium tuberculosis (denominadas mtCA).1 Cabe recordar que la anhidrasa carbónica es una enzima ampliamente distribuida que cataliza la hidratación reversible del CO2. Recientemente en nuestro laboratorio, hemos sintetizado e identificado el primer inhibidor de las mtCAs que presenta actividad antimicobacterina, con lo cual se corrobora que el desarrollo de inhibidores de la anhidrasa carbónica podría dar lugar a una nueva terapia contra la tuberculosis.2 En base a ese inhibidor hemos planteado la síntesis de glicomiméticos que presentan la función metoxifenilo. Cabe destacar que dicha funcionalidad ha demostrado poseer un novedoso mecanismo de inhibición de las isozimas humanas de la anhidrasa carbónica.3 En primer lugar se sintetizaron las 1-glicosil propanonas a través de la reacción de  Knoevenagel de D-glucosa y D-galactosa con pentan-2,4-diona en medio básico (Esquema 1). Para las reacciones posteriores los productos fueron protegidos por peracetilación empleando anhídrido acético en piridina. Posteriormente se realizaron las condensaciones aldólicas de las 1-glicosilpropanonas con diversos aldehídos aromáticos que contenían la función metoxilo, obteniéndose los C-glicósidos correspondientes con excelente estereoselectividad y buenos rendimientos. Con el fin de aumentar la solubilidad de los C-glicósidos sintetizados en el medio fisiológico,  se procedió a su desprotección empleando una solución acuosa de trietilamina y metanol. Se estudió la actividad inhibitoria de todos los compuestos sintetizados frente a la anhidrasa carbónica humana II y a las diferentes isozimas presentes en Mycobacterium tuberculosis. Se discutirá la influencia del carbohidrato y del grupo metoxilo en la actividad biológica de los distintos glicomiméticos. 1-      Nishimori, I.; Minakuchi, T.; Maresca, A.; Carta, F.; Scozzafava, A.; Supuran, C. T.  Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 3300-3309. 2-      Buccheri, M. V.; L. E. Riafrecha, L. E.; Rodríguez, M. O.; Vullo, D.; Morbidoni, H. R.; Supuran, C. T.; Colinas; P. A. Bioorg. Med.l Chem. Lett. 2013, 23, 740-743. 3-      Durdagi, S.; Entürk, M.; Ekinci, D.; Balaydin, H. T.; Göksu, S.; Küfreviolu, O. I.; Innocenti, A.; Scozzafava, A.; Supuran, C. T., Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 1381-1389.