Genética y Epigenética del Sindrome Metabólico? en el Simposio Genética Cardiovascular

CARLOS JOSE PIROLA

Salta, Pcia de Salta

Conferencia; XLII Congreso Argentino de Genética, III Reunión Regional SAG-NOA; 2013

Sociedad Argentina de Genética

GENETICA Y EPIGENETICA DEL SINDROME METABOLICO.   Carlos J Pirola, PhD, FAHA, FASHG. Departamento de Genetica y Biologia Molecular de Enfermedades Complejas. Instituto de Investigaciones Mèdicas A Lanari-IDIM. Universidad de Buenos Aires-CONICET, Buenos Aires, Argentina.   El Sindrome Metabólico (SM) es un riesgo prevalente de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2 (T2D). Aunque la definicion del fenotipo sea imprecisa, el SM incluye enfermedades como la T2D, dislipidemias, obesidad central e hipertensión arterial, además de un estado proinflamatorio y protrombótico, poliquistosis ovárica y esteatosis hepàtica. La Genética de estas enfermedades es compleja y varia en un espectro desde formas monogénicas y sindrómicas, usualmente raras, a la(s) mas común(es) forma(s) poligenica(s) y multifactoril(es). Raramente pacientes con una enfermedad mendeliana, como obesidad por mutaciones en el MC4R y el PPARG expresan el cluster de anormalidades del SM. Los modelos animales a través de la genómica comparativa pueden proveer un mapa de regiones genómicas candidatas. Por ej: se han encontrado más de 26 regiones cromosómicas con genes asociados a hipertensión y otras tantas a obesidad y T2D. Además, estudios de nuestro y otros grupos en humanos utilizando genes candidatos o escaneo del genoma completo (GWAS) indican que variantes comunes de genes como TNFa, ADRB3, SLC6A4, INSIG2, GAD2, CLOCK, FTO están asociadas al desarrollo del SM. Aunque los GWAS han provisto de una lista de varios cientos de genes posiblemente asociados a componentes del SM, esta puede ser tamizada usando herramientas bioinformáticas. Siguiendo esta aproximación nosotros encontramos que variantes comunes del HNF4A y el IGF1R estan asociados a T2D y resistencia a insulina e hipertensión arterial, respectivamente. Finalmente, las características epigenéticas como la estructura de la cromatina regulada por la metilación del DNA y modificaciones covalentes de las histonas pueden jugar un papel en el desarrollo del SM, lo cual es bien conocido para el Cáncer. Las modificaciones epigenéticas pueden transferirse a través de generaciones y depender de influencias ambientales como la dieta y el cuidado perinatal. Luego, las modificaciones epigenéticas son candidatas ideales para explicar la conocida relación entre el crecimiento fetal y el desarrollo de SM en la adultez, la hipótesis de Barker. Nosotros hemos encontrado que la metilación del DNA en la región promotora de genes importantes en la biogénesis mitocondrial como PPARGC1A and Tfam esta relacionado al indice de masa corporal de la madre en neonatos y la resistencia a insulina en adolescentes. Lo que es coherente con una disminución del DNA mitocondrial en ambos extremos del crecimiento fetal (neonatos de bajo o alto peso para su edad gestacional) o adoelescentes con insulino resistencia. Como con muchas enfermedades complejas es prematuro proponer tests genéticos para su diagnóstico (por lo menos para las formas poligénicas u multifactoriales) y su tratamiento. Sin embargo, el papel en el desarrollo del SM de genes como SLC6A4, PPARa y PPARg cuyos productos son el blanco de drogas aprobadas puede sugerir nuevas vias de tratamiento farmacológico del SM y reforzar las recomendaciones de cambios en los hábitos de vida.