Patogénesis de linfomas asociados al virus de Epstein Barr

MARIA VICTORIA PRECIADO

Buenos Aires

Congreso; IX Congreso Argentino de Virología; 2008

El virus de Epstein Barr (EBV) es un virus linfotrópico que induce la proliferación de los linfocitos B in vitro, que in vivo es controlada por el sistema inmune. Luego de la infección primaria, el EBV persistir en el pool de linfocitos B de memoria del huésped utilizando el proceso de diferenciación del linfocito B normal. En la infección primaria, el EBV inicia el ?growth program? en los linfocitos B en el cual se expresan los 9 antígenos de latencia viral (EBNA1-6, LMP1, LMP2A y 2B) y los RNA virales pequeños nucleares (EBERS). Luego las células infectadas se dirigen al centro germinal, se diferencian y se regulan negativamente la mayor parte de las proteínas virales: sólo se expresan EBNA1, LMP1, LMP2A y EBERS (?default program?). Finalmente, los linfocitos B memoria salen a la circulación periférica y sólo durante la división celular expresan EBNA1 para permitir la replicación del ADN viral para las células hijas y EBERS (?EBNA1 only program?). La versatilidad de la estrategia de expresión de genes virales asegura la persistencia del virus en los individuos sanos. El EBV se vincula a diversas neoplasias linfoides y epiteliales, como el linfoma de Burkitt (LB), el carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de Hodgkin (LH) y los síndromes linfoproliferativos en inmunosuprimidos, donde expresa los diversos programas de latencia. El programa ?growth? es muy inmunogénico, por lo tanto las células EBV+ pueden sobrevivir y proliferar sólo cuando el sistema inmune del huésped es deficitario (post transplantes o HIV+). En estos individuos se desarrollan síndromes linfoproliferativos que devienen, muchas veces en linfomas. Otra situación se presenta en LB con el programa, ?EBNA1 only?, que puede contribuir al desarrollo del linfoma por medio de la inhibición de la apoptosis (por EBERs), pero la activación constitutiva del oncogen c-myc traslocado es lo que desencadena la proliferación y el linfoma. Finalmente, un probable escenario para la asociación con el LH es que el centro germinal adquiere una mutación que bloquea su diferenciación. Si coincide con que esa célula es EBV+, se transformará en un centro germinal que expresa constitutivamente LMP-1 y LMP-2 (programa ?default?). En la patogénesis del LH la activación de la vía NF-kB es esencial. El extremo carboxilo terminal (C-ter) de LMP1, considerada el oncogen viral, mimetiza funcionalmente a un receptor CD40 activo, ambos poseen secuencias consenso de unión a TRAF (factor asociado al receptor de TNF), activan río abajo la vía NFkB e interactúan con Jak3 y STAT para activar la vía de señalización JNK; lo cual le proporciona a las células señales de inhibición del apoptosis y de proliferación que favorecerán el desarrollo del linfoma. LMP2A mimetiza a un receptor de linfocitos B, ambos se asocian a una tirosina cinasa de la familia Scr y activan río abajo la señalización para evitar que la célula entre en apoptosis. Existen variantes de LMP1, pero es aún controvertido si éstas reflejan una distribución geográfica o se asocian con propiedades oncogénicas exacerbadas. En nuestro estudio sobre la variabilidad molecular del C-ter de LMP1 en LH pediátricos de Argentina y Brasil y en controles no neoplásicos se observó mayor frecuencia de la deleción de 30pb (del30) (41/62) en LH respecto de controles (6/22) (p = 0,005, test 2). Además, las variantes del30 presentaron un elevado número de unidades repetitivas en tandem de 33pb (n = 5-7) (p < 0.0001, test exacto de Fisher) y la presencia de una inserción de 15pb que codifica para un motivo Jak3 (Box1a) (3/15 wt vs. 16/20 del30; P < 0,001, test 2). Estos resultados avalan el papel patogénico de las variantes LMP1 del30 en el LH estudiados e indican un probable mecanismo molecular de interacción virus huésped que lleva a la producción y selección de variantes virales con la deleción.