ROL DE MOLÉCULAS ASOCIADAS A FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN EN EL CONTROL DE LA APOPTOSIS, AUTOFAGIA, PROLIFERACIÓN Y SENESCENCIA

COSTAS M. A.

Mar del Plata

Simposio; Simposio de Transducción de Señales; 2011

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Pequeñas alteraciones en las cascadas de transducción de señales que controlan los procesos de apoptosis, proliferación, autofagia o senescencia celular pueden favorecer o inhibir el desarrollo tumoral. En el caso de la senescencia replicativa, si bien es uno de los mecanismos antitumorales por los cuales lascélulas con un gran acúmulo de mutaciones se arrestan indefinidamente, también es sabido que las mismas sufren un cambio en la arquitectura nuclear y cambios epigenómicos por los cuales se cambia el patrón de expresión génica y liberan factores de crecimiento que contribuyen a la transformación y desarrollo tumoral en células vecinas.Por otro lado, la falla en el control del ciclo celular y una tasa proliferativa aumentada contribuyen al aumento de mutaciones que al no poder ser reparadas por falta de arresto en el ciclo, llevan a la transformación tumoral.Apoptosis y autofagia son procesos que pueden llevar a la muerte celular y contribuir así a la eliminación de células tumorales, aunque, la autofagia también es un proceso de preservación de la célula tumoral ante situaciones adversas por las cuales se reciclan organelas, por ejemplo, en el centro de la masa tumoral en condiciones de hipoxia y previo a la angiogénesis o ante una inadecuada irrigación sanguínea del tumor.Las señales que controlan todos estos procesos utilizan ciertos mediadores comunes, e inclusive existen drogas que tienen acción antitumoral y en estas accionespueden inducir una respuesta diferente según el tipo celular, la dosis y el entorno de otras señales, pudiendo inducir apoptosis, senescencia o autofagia y utilizando como eje la misma cascada de transducción de señal. Tal es el caso de la rapamicina, un inmunosupresor utilizado en individuos transplantados que afecta la cascada de señal mTOR y de acción anti-tumoral.En ocasiones, pequeñas alteraciones en los niveles de una proteína citoplasmática, de un factor de transcripción o de su acción biológica por asociación con otra proteína puede definir el destino de una señal disparada por un mismo inductor. En general, la definición hacia uno de estos destinos, senescencia por ejemplo, es excluyente de la inducción de otro proceso como apoptosis o autofagia.A pesar de la gran cantidad de moléculas que forman parte de las cascadas de señal ampliamente descriptas con acciones biológicas claramente identificadas como ?kinasas?, ?acetilasas?, ?coactivadores?, ?factores de transcripción? y de típica localización y acción citoplasmática o nuclear, el conocimiento de la complejidad de estas cascadas va en aumento. De acuerdo con trabajos recientes de nuestro grupo y otros, moléculas que fueron caracterizadas originalmente como reguladores positivos de la acción de receptores de hormonas esteroideas y de localización nuclear, también pueden regular a factores de transcripción no relacionados a esteroides, pueden localizarse en citoplasma y regular el tránsito intracelular de otras moléculas desde la mitocondria al núcleo controlando la apoptosis, pueden asociarse a receptores de membrana y afectar la respuesta proliferativa, pueden regular la actividad de kinasas, tienen capacidad transformante y afectan la migración celular así como la transición epitelio-mesenquimática que lleva a la metástasis. Hipoxia, ayuno, rapamicina, peróxido de hidrógeno son señales que afectan cada uno de los destinos celulares mencionados. La cascada de señales mTOR, la vía de inositoles y AKT, moléculas que controlan el ciclo celular, los factores de trasncripción FOXO y NF-kB, sirtuinas y deacetilasas de histonas están involucradas en el control de estos procesos.Veremos que el efecto final de estas señales puede variar entre células tumorales y no tumorales, dependiendo de los niveles de expresión y localización de una molécula llamada RAC3 y que hoy día es considerada un oncogén, cuya expresión varía en tejidos de individuos jóvenes o maduros, de la presencia de supresores de ciclo generalmente mutados en células tumorales y de la actividad de factores de trasncripción que pueden ser regulados por el estado metabólico.Se presentará una selección de resultados obtenidos por el grupo y que forman parte de trabajos ya publicados, o bien, ya presentados a congreso, e inéditos.