Síntesis de C-cinamoil glicósidos y estudio de su actividad inhibitoria frente a las anhidrasas carbónicas

RIAFRECHA, LEONARDO E.; RODRÍGUEZ OSCAR M.; LLANTÉN MARTÍNEZ, HELBERTH J.; COLINAS, PEDRO A.

Mar del Plata

Congreso; XIX Congreso Argentino de Química; 2012

Asociación Química Argentina

Las anhidrasas carbónicas forman una familia de metaloenzimas de Zn que catalizan la hidratación reversible del dióxido de carbono. Las anhidrasas carbónicas (ACs) constituyen un excelente ejemplo de evolución convergente, y además de las a-ACs presentes en los mamíferos hay cuatro familias no relacionadas (b-,g-,d- y e-CA). Las b-CAs fueron recientemente caracterizadas en un gran número de patógenos humanos tales como : Candida albicans, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Saccharomyces cerevisiae, Helicobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis,etc. La inhibición de las isozimas de la anhidrasa carbónica tiene aplicaciones en el desarrollo de drogas antiglaucoma, anticonvulsivas y antitumorales; pero recientemente se ha descrito su aplicación como agentes antifungicos y antibacteriales mediante un nuevo mecanismo de acción. Entre los diversos inhibidores de la anhidrasa carbónica se destacan los fenoles, los cuales no se unen directamente al Zn (II) del sitio activo sino que interactúan con una molécula de agua unida al Zn a través de un enlace por puente de hidrógeno. Dada que esta interacción con la anhidrasa carbónica es completamente diferente a las encontradas con los inhibidores tradicionales (sulfonamidas, sulfamidas y sulfamatos) los fenoles se constituyen en moléculas altamente interesantes para el diseño de nuevos inhibidores de la anhidrasa carbónica. El acoplamiento de carbohidratos a los farmacóforos adecuados, ha probado ser altamente útil en el desarrollo de inhibidores selectivos de las diferentes formas de las isozimas de la anhidrasa carbónica. Un problema que presentan los carbohidratos para su uso en el diseño de compuestos biológicamente activos, es la labilidad del enlace glicosídico. Recientemente, se ha desarrollado una gran variedad de miméticos de carbohidratos (glicomiméticos) que son estables a la degradación enzimática. En el presente trabajo planteamos el diseño de C-cinamoilglicósidos (Figura 1), en los cuales  el carbohidrato se encuentra unido al fenol (farmacóforo de la anhidrasa carbónica) a través de una cadena carbonada y el análisis de su actividad frente a las 12 isozimas de la anhidrasa carbónica presentes en mamíferos y 6 isozimas presentes en patógenos. Los C-cinamoilglicósidos derivados de b-C-glicosilcetonas han demostrado poseer actividad inhibitoria frente a la a-glucosidasa y ser efectivos como agentes antibacteriales.