BCRP modula el pasaje de AZT al SNC en fetos de rata: Influencias sobre la toxicidad

M. F. FILIA; T. MARCHINI; S. S. DI GENNARO; J. M. MINOIA; G. J. COPELLO; L. E. DÍAZ; P. EVELSON; M. C. RUBIO; R. N. PERONI

Mendoza

Congreso; XLIV Reunión Anual SAFE.; 2012

Sociedad Argentina de Farmacología Experimental

&amp;amp;amp;amp;amp;amp;lt;!-- @page { margin: 0.79in } P { margin-right: 2.79in; margin-bottom: 0in; direction: ltr; color: #000000; text-align: justify; widows: 2; orphans: 2 } P.western { font-family: "Times New Roman", serif; font-size: 10pt; so-language: en-US } P.cjk { font-family: "Times New Roman", serif; font-size: 10pt; so-language: zh-CN } P.ctl { font-family: "Times New Roman", serif; font-size: 10pt; so-language: ar-SA } --&amp;amp;amp;amp;amp;amp;gt; La asociación zidovudina (AZT)- lamivudina (3TC) está indicada en la profilaxis de la transmisión vertical del VIH. El transportador de eflujo BCRP expulsa AZT de las células y la exposición crónica con esta droga, pero no con 3TC, aumenta su expresión en la placenta de rata. Este trabajo estudia la participación de BCRP en el pasaje de AZT al cerebro fetal y los efectos de esta modulación sobre la toxicidad de la misma en comparación con 3TC. Métodos: Ratas Sprague-Dawley preñadas se trataron con dosis diarias orales de 60 mg/kg de AZT ó 30 mg/kg 3TC desde el día gestacional 11 hasta el 20. El día del ensayo se administró una dosis i.v. de cada fármaco y cuando fue requerido se co-administró una dosis de 60 mg/kg del inhibidor de BCRP gefitinib. Se extrajeron fetos a distintos tiempos y se midió la expresión de BCRP, la función mitocondrial y la concentración de AZT en cerebro fetal. Resultados: Se observó un aumento (p<0.05) de la expresión del transportador en los cerebros provenientes de madres tratadas con AZT pero no con 3TC. Se evidenció una disminución significativa de la función de las mitocondrias luego del tratamiento con 3TC, pero no con AZT. La concentración de AZT en cerebro fetal disminuyó significativamente luego del tratamiento crónico con respecto a su vehículo. La presencia de gefitinib produjo un aumento en la concentración de AZT tanto en los vehículos como en las ratas tratadas crónicamente con la droga. Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que el pasaje de AZT a sistema nervioso central estaría restringido por BCRP y que esta modulación se potenciaría luego del tratamiento oral crónico con la droga debido a la sobreexpresión del transportador en este tejido. Una posible consecuencia de la modulación de BCRP sobre el pasaje de AZT podría ser la ausencia de daño mitocondrial, a diferencia de lo que ocurre con 3TC. La elucidación de esta hipótesis es el objetivo de nuestras investigaciones en marcha. Este trabajo fue financiado por el subsidio UBACyT 20020100100198.