ANÁLISIS CONFORMACIONAL DE SULFONAMIDAS LIGADAS A LA ANHIDRASA CARBÓNICA II MEDIANTE FUERZA BRUTA CON MÉTODO SEMIEMPÍRICO

LAVECCHIA, MARTÍN, J.; PIS DIEZ, REYNALDO; COLINAS PEDRO ALFONSO

Córdoba

Congreso; XVII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2011

Asociación Argentina de Investigación Fisicoquímica

ObjetivosObtener mediante búsqueda conformacional de fuerza bruta con método semiempíricolas conformaciones de sulfonamidas que actúan como inhibidores de la anhidrasacarbónica II y su comparación con la conformación experimental correspondiente, conel fin último de generar una metodología que permita predecir estructuras y energíasde binding.IntroducciónEl grupo sulfonamida de aquellos ligandosque actúan como inhibidores de laanhidrasa carbónica II se encuentran enuna región definida de la proteína. Serealizó una búsqueda conformacionalmediante fuerza bruta sobre un grupo deesta clase de compuestos variando algunosde sus ángulos diedros para el cual sedispone de información experimentalobtenida por difracción de rayos X.El empleo de un método semiempírico conrespecto a los métodos convencionales dedocking que emplean mecánica moleculartiene como ventaja la inclusión de efectoscuánticos, aunque como limitación el tamaño del sistema. Para adecuar el sistema alnivel del cálculo, la anhidrasa carbónica fue limitada a 7 Å al rededor del sitio activo.Las conformaciones del ligando fueron producidas empleando una rutina realizada enPython y librerías de Pymol. A las conformaciones obtenidas se les calculó la energíacon el programa MOPAC 2009 empleando la opción MOZYME.ResultadosSe encontró que las conformaciones de menores energías generadas para el conjuntode ligandos estudiado no siempre se aproximó a la experimental. La optimización degeometría del ligando dentro de la proteína tampoco resolvió la problemática.Por otro lado, en general, la energía del complejo con el ligando en la conformaciónexperimental fue más baja que la correspondiente a las generadas por fuerza bruta yoptimizadas, lo que en principio justifica el uso de esta como parámetro para lapredicción de la estructura experimental.ConclusionesLa cantidad de conformaciones aumenta exponencialmente con el número de ángulosdiedros y su grado de variación, lo que dificulta su aplicación a ligandos de granflexibilidad.Se plantea la posibilidad de mejorar la rutina para llevar a cabo una búsquedaconformacional del ligando de manera más ?inteligente? que resuelva las limitacionesde la metodología de fuerza bruta y permita además la variación de otros parámetrosgeométricos.