Estudio conformacional de una N-glucosil sulfamida con actividad inhibitoria de la anhidrasa carbónica

COLINAS PEDRO ALFONSO; BRAVO RODOLFO D.

Mar del Plata

Simposio; XVI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2007

La anhidrasa carbónica (CA) es una metaloenzima que cataliza la interconversión entre el dióxido de carbono y el ión bicarbonato. Los inhibidores de esta enzima son ampliamente empleados en el tratamiento de diversos desórdenes tales como epilepsia, glaucoma y obesidad.1 Varias isoformas de esta enzima son responsables por funciones fisiológicas específicas y estos inhibidores, en general, actúan indiscriminadamente sobre las mismas. En este sentido se ha encontrado que las isoformas CA IX y XII son sobreexpresadas en tumores, en tanto su presencia es prácticamente nula en tejidos normales.2 Para lograr una terapia antitumoral efectiva  y minimizar los efectos secundarios, es necesario que los inhibidores actúen selectivamente sobre estas isoformas y no sobre la II, la cual se halla ampliamente distribuida en el organismo.   Recientemente hemos descrito la síntesis de N-glicosil sulfamidas a través de la sulfonamidoglicosilación de D-glicales.3 El estudio de la actividad inhibitoria de las mismas frente a las isoformas de la CA, ha permitido identificar a la 4,6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-a-D-eritro-hex-2-enopiranosil sulfamida (1) como un inhibidor selectivo de la CA IX y XII. En el presente trabajo se analiza el comportamiento conformacional de 1 en estado sólido y en solución. Para el estudio de difracción de Rayos X se obtuvieron cristales de 1 por medio de una recristalización en solución de acetato de etilo-hexano. El resultado de dicho estudio permite observar que la molécula adopta una conformación oH5. Para el análisis por RMN se empleó una solución de 1 en CD3CN, pudiéndose observar que la molécula presenta esencialmente la misma conformación que en el estado sólido, sin que haya sido posible detectar la presencia del confórmero en equilibrio (5Ho). Ese hecho fue confirmado además, mediante la correlación entre los ángulos diedros observados en el estado sólido y las constantes de acoplamiento H-H en solución, a través de la ecuación de Karplus. Este estudio ha permitido conocer con mayor detalle los aspectos conformacionales de la 4,6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-a-D-eritro-hex-2-enopiranosil sulfamida y posibilitará, mediante la comparación con otras N-glucosil sulfamidas, hallar los fundamentos estructurales que avalen su selectividad frente a la inhibición de la anhidrasa carbónica.