Impacto diferencial de la respuesta inmune y de apoptosis intrahepática en la patogenia de la infección crónica por el virus de hepatitis C en niños y adultos

VALVA P; CASCIATO P; DE MATTEO; LEZAMA C; GALOPPO M; GALDAME O; MULLEN E; GADANO A; GALOPPO MC; PRECIADO MV

Buenos Aires

Congreso; X Congreso Argentino de Virología; 2011

Sociedad Argentina de Virología

En la infección por el virus de hepatitis C (HCV) se postula que los principales mecanismos por los que el virus gobierna la lesión hepática son: la apoptosis y la respuesta inmune (RI) intrahepática. Dadas las diferencias en la severidad y progresión de la lesión en niños y adultos nuestro objetivo fue evaluar el impacto de la RI y de la apoptosis en relación al daño en pacientes con hepatitis crónica por HCV. Se incluyeron 22 biopsias hepáticas incluidas en parafina de niños [mediana (M): 7a (1-17)], y 25 de adultos [51a (38-74)]. Se realizó por inmunohistoquímica la detección de células infectadas (NS3), la caracterización del infiltrado inflamatorio [linfocitos (L) TCD4+, LTCD8+, LT Foxp3+ y LBCD20+] y la detección de apoptosis temprana [caspasa-3 activa (casp3a) y citoqueratina-18 clivada (M30)]; y por TUNEL la detección de apoptosis tardía. Para analizar la relación con el daño hepático se evaluó la actividad inflamatoria y la fibrosis (Knodell y METAVIR). Recuento: L+/L totales 40X; NS3 y apoptosis hepatocitos+/hepatocitos totales en 20 campos 1000X. En el 81,5% de los niños el recuento de NS3 fue menor al 60% [M: 0,21 (0,004-0,88)] y se asoció a la severidad de la fibrosis (p=0,03). En adultos, fue mayor al 60% en todos los casos [M: 0,69 (0,601-0,910)]. El número de linfocitos totales fue mayor en adultos [M:434 (42-1.047)] que en niños [M:72 (10-227)] (p=0,0001). En ambos grupos los LTCD8+ y LBCD20+ predominaron en el infiltrado. Una fracción sustancial fue Foxp3+. En niños LTCD4+, LTCD8+, LT Foxp3+ y LBCD20+ no correlacionaron con la actividad inflamatoria, pero los LTCD8+ se asociaron a la severidad de la fibrosis (p=0,04). En adultos, la actividad inflamatoria correlacionó con los LTCD8+ (r=0,44 p=0,03), LT Foxp3+ (r=0,71 p=0,0001) y LBCD20+ (r=0,48 p=0,02). No se observaron diferencias con respecto a la severidad de la fibrosis. Los marcadores de apoptosis evidenciaron una alta cantidad de células apoptóticas [niños: M casp-3a: 0,066 (0,003-0,287), M M30: 0,020 (0,002-0,120), M TUNEL: 0,057 (0-0,311); adultos M casp-3a: 0,117(0,044-0,324), M M30: 0,053 (0,001-0,256), M TUNEL: 0,0129 (0-0,359)]. Casp-3a y TUNEL correlacionaron en niños (r=0,59, p=0,002) y adultos (r=0,58 p=0,0031). En niños, NS3 correlacionó con casp-3a (r=0,83 p=0,0001) y TUNEL (r=0,61 p=0,0017). En relación al daño, sólo se observó asociación entre casp-3a y la severidad de la fibrosis (p=0,026) en niños, a pesar del mayor número de células en apoptosis observada en adultos (casp-3a p=0,016; M30 p=0,006). De acuerdo con estos resultados se podría postular que en niños el impacto de la RI en el daño es menor y que HCV no tiene un efecto directo sobre las variables histológicas. HCV participaría del daño hepático a través de la inducción de la apoptosis, que a su vez contribuiría al desarrollo de la fibrosis. En adultos, si bien la apoptosis es muy marcada, el daño estaría relacionado predominantemente con la exacerbada RI intrahepática, la cual el microambiente regulatorio no parece atenuar.