Estudio completo de la hipersuperficie de energía potencial conformacional de triglicina cíclica

TOSSO, RODRIGO DAVID; SUVIRE, FERNANDO DANIEL; ZAMORA, MIGUEL ANGEL; ENRIZ, RICARDO DANIEL

Tucumán - Provincia de Tucumán

Congreso; XXVII Congreso Argentino de Química; 2008

Asociación Química Argentina

ESTUDIO COMPLETO DE LA HIPERSUPERFICIE DE ENERGIA POTENCIAL CONFORMACIONAL DE TRIGLICINA CÍCLICA INTRODUCCION El estudio de la Hipersuperficie de Energía Potencial (HSEP) conformacional de compuestos lineales flexibles es complejo. Esta complejidad se ve aumentada cuando se estudian compuestos flexibles cíclicos ya que el movimiento de los ángulos torsionales son interdependientes. Esta falta de independencia por parte de los ángulos torsionales dificulta la localización de los puntos críticos en la HSEP, especialmente los estados de transición (TS) que están conectando los distintos mínimos. Previamente hemos analizado la HSEP de ciclononano, la cual, como se demostró mediante un análisis topológico, es altamente compleja. Recientemente reportamos la HSEP de ciclononatrieno, 1,4,7 tribenzociclononatrieno y cis-triglicina cíclica. En este estudio mostramos que si bien la presencia de dobles enlaces o uniones peptídicas limitan la flexibilidad de estas moléculas, encontrar todos los puntos críticos en las HSEPs no es una tarea trivial. En este trabajo presentamos la HSEP completa para todos los isómeros de triglicina cíclica: (cis-cis-cis), (cis-cis-trans), (cis-trans-trans) y (trans-trans-trans). Es importante estudiar en forma completa la HSEP de triglicina cíclica, ya que a partir de esta hipersuperficie relativamente más simple es posible estudiar las HSEPs de otros péptidos cíclicos más complejos y de mayor interés biológico. METODOS DE CALCULO Todos los cálculos aquí reportados fueron efectuados con el programa Gaussian 03. Primeramente se realizó un estudio conformacional exploratorio empleando cálculos RHF/3-21G y luego estos mínimos fueron confirmados mediante cálculos RHF/6-31G(d). También se estudió bajo el modelo químico MP2/6-31G(d) y Aug-cc-pvtz las conformaciones preferidas a fin de tener en cuenta la correlación electrónica. Por otro lado también se modeló según la aproximación IPCM para tener en cuenta el efecto del solvente (agua). Todos los puntos críticos de la HSEP (mínimos y estados de transición) se confirmaron mediante el análisis de frecuencias armónicas a nivel RHF/6-31G(d). Todas las interconversiones conformacionales fueron confirmadas mediante cálculos IRC (Intrinsec Coordinate Reaction). RESULTADOS Y DISCUSION Nuestro estudio indica que existen 24 mínimos para los distintos isómeros de triglicina cíclica (12 de los cuales son imágenes especulares no superponibles de los otros 12). El mínimo global corresponde a una conformación cis-cis-trans (confórmero 1, Figura 1). La forma “corona” (confórmero 2) es el mínimo local de menor energía con 0.71 kcal/mol por encima del mínimo global. Mientras que la forma “twist” (confórmero 3) es el segundo mínimo local de mínima energía con 2.86 kcal/mol. Toda la HSEP de triglicina cíclica puede ser descripta por 24 mínimos y 55 estados de transición (27 de los cuales son imágenes especulares no superponibles). En esta figura es posible observar los 48 puntos críticos más relevantes obtenidos en nuestro estudio y las distintas interconversiones conformacionales obtenidas para los distintos confórmeros. La energía necesaria para pasar del mínimo global (cis-cis-trans) a la forma “corona” (cis-cis-cis) es de 12.49 kcal/mol, mientras que la interconversión entre la forma “corona” y la forma “twist” (cis-cis-cis) es de 18.70 kcal/mol. Si bien es posible que existan otros estados de transición (no encontrados en este estudio), hemos realizado la suficiente cantidad de cálculos como para asegurarnos que todos los puntos críticos de menor energía como así también sus caminos de interconversión han sido encontrados en este trabajo. CONCLUSIONES A diferencia de lo que ocurría con ciclononatrieno, en el caso de triglicina cíclica el mínimo global no corresponde a la forma “corona” (cis-cis-cis), sino que es preferida una conformación del isómero cis-cis-trans. Este resultado fue confirmado aun empleando cálculos a altos niveles de teoría (MP2 y Aug-cc-pvtz). Nuestro estudio indica que 24 mínimos (12 imágenes especulares) y 54 estados de transición (27 imágenes especulares) son necesarios para poder entender las distintas interconversiones conformacionales en esta molécula. Se observa además que los modos de interconversión descriptos en cada estado de transición pueden agruparse en unas pocas formas genéricas de paso entre un confórmero y otro. Por ejemplo, interconversiones entre dos confórmeros cis, un cis y un trans y entre dos formas trans, por citar las más relevantes.