Efecto in vitro del dímero 9,9՚-norharmano contra el virus del Herpes Simple

GONZALEZ, M. MICAELA; VIZOSO-PINTO, MARÍA G.; ERRA-BALSELLS, ROSA; GENSCH, THOMAS; CABRERIZO, FRANCO M.

Rosario

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Los virus del herpes simple tipo 1 y tipo 2 (VHS-1 y VHS-2) causan infecciones muy prevalentes en la población humana, produciendo diferentes síntomas que van desde lesiones ulcerativas en las áreas orofacial o genital hasta enfermedades graves como la ceguera y la encefalitis potencialmente mortal. Actualmente no hay vacunas disponibles y los tratamientos antivirales existentes pueden ser ineficaces o causar efectos adversos. La necesidad de encontrar nuevos fármacos anti-VHS es una realidad. Un candidato potencial es el dímero 9,9´-norharmano (dím-nHo), que pertenece a la familia de las β-carbolinas (βCs). Se ha demostrado que las βCs sustituidas en la posición N(9) poseen un amplio espectro de actividades farmacológicas y, además, poseen una actividad antiviral mayor que los compuestos no sustituidos. En este contexto se evaluó, in vitro, el efecto anti-VHS del dím-nHo, sintetizado fotoquímicamente. Los datos obtenidos muestran que este compuesto previene por completo los efectos citopáticos provocados por VHS-1 a una concentración de 40 µM, con una Concentración Efectiva 50 (CE50) de 9 ± 1 µM. Además, dicho dímero no posee acción virucida. Tampoco impide la penetración o unión de las partículas virales a las células huésped. El efecto antiviral sobre VHS-1 y VHS-2 sólo se ejerce en eventos posteriores a la infección y bajo la presencia constante del dímero en los medios de cultivo. El análisis de las imágenes obtenidas utilizando microscopía de tiempo de vida de fluorescencia (FLIM) mostró que dím-nHo se internaliza en las células cuando está presente en el medio de incubación extracelular, distribuyéndose ampliamente en casi todos los compartimentos intracelulares, con acumulación preferencial en las organelas perinucleares, incluidas las mitocondrias. Después de lavar las células huésped con medio de cultivo fresco libre del compuesto, la señal disminuyó, lo que sugiere la liberación parcial del compuesto de las células. Curiosamente, el mismo patrón se encontró para otras dos βCs relacionadas, también sustituidas en la posición 9, las cuales poseen efectos antivirales eficientes (9-metil-norharmano y 9-metil-harmano). La rápida desaparición de los tres compuestos de las células concuerda bien con la observación de que el efecto antiviral de las tres βCs sustituidas en N (9) se manifiesta únicamente cuando los alcaloides están constantemente presentes en los medios de incubación.