Nueva mutación en TACI en el dominio de unión a MyD88 afecta la inducción del cambio isotípico de inmunoglobulinas (CSR) en un paciente pediátrico con Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV)

ALMEJÚN MARÍA BELÉN; COLS MONTSERRAT; OLEASTRO MATÍAS; ZELAZKO MARTA; CERUTTI ANDREA; OPPEZZO PABLO; CUNNINGHAM-RUNDLES CHARLOTTE; DANIELIAN SILVIA

San Miguel de Tucumán

Congreso; LIX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2011

SAI

La IDCV es un síndrome heterogéneo caracterizado por producción defectuosa de Igs. Mutaciones en el gen que codifica para TACI han sido previamente reportadas como asociadas a IDCV. Recientemente se ha demostrado que sus ligandos BAFF y APRIL, desencadenan CSR induciendo la unión de MyD88 a un dominio citoplasmático altamente conservado de TACI (THC). La identificación, en un paciente pediátrico con IDCV, de la primer mutación (S231R) que afecta específicamente el sitio de unión a MyD88 en el dominio THC de TACI, nos llevó a evaluar su relevancia fisiopatológica. La inducción de CSR en células B del paciente mediante ligandos específicos de TACI mostró disminuída presencia de transcriptos AICDA, Iγ1-Cμ y Iγ1-Cμ respecto de controles. Una defectuosa secreción de IgG a partir de estos estímulos confirma la alterada estimulación de esta via de inducción de CSR. Sin embargo, estos transcriptos son normalmente inducidos por activación del CSR vía CD40. Previos estudios señalan que esta vía de diversificación dependiente de MyD88 no afecta la secreción de IgM y de hecho nuestro paciente presenta al diagnóstico, niveles elevados de IgM en suero. Otro proceso de diferenciación tardía del linfocito B, la hipermutación somática, esencial para la generación de anticuerpos de alta afinidad, mostró también un importante defecto en PBMC de nuestro paciente. Si bien la expresión de TACI en sus células B es normal, observamos una importante reducción en su capacidad de unión a APRIL. Nuestros resultados señalan también que la estimulación con APRIL no induce los parches de colocalización de TACI, MyD88 y TRAF2, en membrana de linfocitos B del paciente como se observa en células control. En suma, el paciente TACI-S231R constituye el primer caso de IDCV asociado con un cambio que afecta el dominio THC de TACI, específicamente en el sitio de unión a MyD88, presentando un patrón anormal de SHM y un defecto en la capacidad de TACI de inducir una correcta diversificación de Igs.