ESTUDIO DEL TIPO DE INHBICIÓN Y NUEVA ETAPA DE OPTIMIZACIÓN DE UN PIRAZOL INHIBIDOR DE LA ENZIMA TIROSINASA

SOLIS, CARLOS M; RAMALLO, I AYELEN; SALAZAR, MARIO O; FURLAN, RICADO L E

Rosario

Simposio; XXIV SINAQO; 2023

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

El descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos es un proceso prolongado y costoso que comienza con el descubrimiento de compuestos bioactivos (o hit) y continúa con ciclos deoptimización de la estructura a fin de obtener compuestos con mejor actividad farmacológica.Nuestro grupo de investigación, utilizando la modificación química de extractos vegetales deMatricaria recutita L. con hidracina monohidrato aisló el pirazol 1 (Esquema 1) el cual es un inhibidor de la enzima tirosinasa tan potente como el compuesto de referencia ácido kójico (AK).En un primer ciclo de optimización de la actividad tirosinasa de 1, se obtuvo el pirazol 2, el cualresultó 600 veces más potente que AK.En este trabajo se caracterizó el tipo de inhibición de 2 sobre tirosinasa, obteniéndose valores de Ki=0,18±0,04 µM e IC50= 0,0265±0,0039 µM para la actividad monofenolasa, y valoresde Ki= 1,41±0,48 µM e IC50= 5,58±4,07 µM para la actividad difenolasa. A continuación, sesintetizó una serie de derivados (3,4-diarilpirazol (3), 3-aril-5-metil-pirazol (4), acilhidracida (5),oxadiazol (6) e isoxazol (7), Esquema 1) y se determinaron sus IC50 frente a tirosina. Los resultados obtenidos en el presente estudio permiten determinar la importancia delsegundo anillo aromático (posición y presencia) y del anillo pirazol para la actividad inhibitoria dela enzima tirosinasa. Además, los resultados bioquímicos permiten establecer al pirazol 2 comoun potente inhibidor reversible y competitivo de la enzima tanto en su actividad monofenolasacomo difenolasa.