Síntesis de 2-aril-4,5-dihidrooxazoles y 2-aril-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazinas promovida por microondas

MA. CRUZ MOLLO; LILIANA R. ORELLI

Corrientes

Jornada; XXI Jornadas de Jóvenes Investigadores de AUGM; 2013

Universidad Nacional del Nordeste

Las oxazolinas y oxazinas han sido considerados heterociclos de gran interés en los últimos años y revisten gran importancia debido a que se encuentran en una gran variedad de compuestos biológicamente activos. Las oxazolinas exhiben propiedades citotóxicas, antifúngicas y antibióticas, mientras que los análogos de seis miembros se han reportado como inhibidores de la acetilcolinesterasa y como antioxidantes. También han sido utilizados como intermediarios sintéticos en la preparación de una amplia variedad de compuestos tales como aldehídos, cetonas, pirroles y olefinas. Por hidrólisis de las oxazolinas se obtiene el ácido carboxílico correspondiente, pudiendo utilizarse las mismas a modo de grupo protector. Esta propiedad los hace particularmente útiles en el campo de la farmacología para ser utilizados como prodrogas. Las oxazolinas quirales han sido ampliamente utilizadas como auxiliares y ligandos para la síntesis asimétrica. Dado el panorama de aplicabilidad que ofrecen estos compuestos, existe una gran variedad de métodos orientados a la obtención de los mismos. Se han reportado rutas sintéticas utilizando precursores tales como ácidos carboxílicos, aldehídos, nitrilos, olefinas, y amidas. El empleo de microondas como fuente alternativa de energía en síntesis orgánica data de 1986, donde fueron publicados los primeros trabajos. A partir de ese momento, su aplicación a la química orgánica registró un crecimiento acelerado, habiéndose publicado hasta el momento varios libros y trabajos de revisión sobre el tema. Su empleo presenta las ventajas de acortar los tiempos de reacción, minimizando reacciones colaterales y aumentando en general los rendimientos. Desde hace varios años nuestro grupo de trabajo viene desarrollando métodos para la obtención de diversos heterociclos nitrogenados empleando reacciones de ciclodeshidratación asistidas por microondas y empleando esteres del ácido polifosfórico. Estos agentes deshidratantes permiten trabajar en condiciones suaves, compatibles con otros grupos funcionales. Por una parte actúan como ácidos de Lewis, activando funciones oxigenadas y nitrogenadas y, por otro lado, reaccionan químicamente con el agua formada. Esta característica es sumamente importante para dihidrooxazoles y oxazolinas, fácilmente hidrolizables en medio ácido acuoso. Teniendo en cuenta la importancia de estos núcleos heterocíclicos y las ventajas del uso del microondas frente al calentamiento convencional, en el presente trabajo proponemos un método novedoso de síntesis de 2-aril-5,6-dihidrooxazoles y 2-aril-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazinas. La ruta sintética propuesta consiste en la obtención de amidoalcoholes 1 por N-acilación selectiva de 2-aminoetanol ó 3-aminopropanol con agentes acilantes. La reacción se optimizó en cuanto a temperatura, condiciones y agente acilante empleado, obteniéndose los mejores resultados en cuanto a rendimientos y selectividad usando los correspondientes cloruros de ácido. Posteriormente, la reacción de ciclodeshidratación de los amidoalcoholes 1 se ensayó empleando como agentes deshidratantes polifosfato de etilo (PPE) y polifosfato de trimetilsililo (PPSiE), bajo irradiación microondas en un reactor CEM Discover. Se ensayaron distintas condiciones experimentales, variando tiempo y temperatura de irradiación, solventes y agente deshidratante. La reacción optimizada condujo a la obtención de las correspondientes oxazolinas y oxazinas 2 como únicos productos, con excelentes rendimientos (85-96%), en tiempos de reacción muy breves (6 a 9 minutos). El método involucra materias primas asequibles y económicas. Las condiciones de reacción son lo suficientemente suaves como para ser empleadas en la construcción de estos núcleos heterocíclicos en sistemas más complejos, que contengan grupos funcionales adicionales. La metodología desarrollada es novedosa y sumamente eficiente. Presenta la ventaja adicional de ser un método general, ya que se obtuvieron derivados de 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazinas y 5,6-dihidrooxazoles sustituidos en posición 2 con una amplia variedad de sustituyentes en el resto arilo, en tiempos de reacción breves y con altos rendimientos.