SÍNTESIS DE DERIVADOS NOVEDOSOS DE N-ARILPOLIAMINAS CON ACTIVIDAD LEISHMANICIDA

MARIA CRUZ MOLLO; LEONARDO G. FERREIRA; NATALIA B. KILIMCILER; JUAN Á. BISCEGLIA; ADRIANO D. ANDRICOPULO; LILIANA R. ORELLI

Simposio; XXII Simposio Nacional de Quimica Organica; 2019

Sociedad Argentina de Química Orgánica

La leishmaniasis es una enfermedad desatendida causada por kinetoplástidos del género Leishmania spp, de gran impacto sanitario a nivel mundial ya que produce alrededor de 65.000 muertes por año.1 Las poliaminas son moléculas orgánicas ubicuas que juegan un rol central en la homeostasis de estos parásitos, por lo que resultan de interés para el desarrollo de nuevas drogas antiprotozoarias. La mayoría de los métodos sintéticos descriptos se centran en la obtención de análogos de espermidina simétricamente N1, N8-disustituidos, mientras que los N-aril derivados fueron escasamente investigados.2 En este trabajo presentamos una ruta de síntesis novedosa para una serie de N-aril espermidinas 1, utilizando amidinas cíclicas como precursores sintéticos. Adicionalmente, se presentan los resultados de la actividad leishmanicida de los derivados sintetizados. Las amidinas cíclicas se obtienen por ciclación asistida por microondas promovida por ésteres del ácido polifosfórico.3 Se realizó la optimización de la alquilación [a] utilizando una variedad de derivados halogenados de distinta longitud de cadena. La reducción [b] se ensayó con NaBH4, LiAlH4 y BH3/THF, y originó selectivamente los derivados 1. Utilizando este método se sintetizaron diez poliaminas 1 inéditas. Posteriormente se ensayó su actividad y selectividad contra Leishmania infantum, agente etiológico de la leishmaniasis visceral, obteniéndose actividad leishmanicida en el rango micromolar para las formas promastigote (IC50= 3-13 µM) y amastigote (IC50=2-13 µM).Esta aproximación sintética constituye el primer método general para la obtención de N-arilespermidinas selectivamente sustituidas en una cantidad adecuada de pasos. La utilización de amidinas cíclicas como intermediarios sintéticos representa una alternativa novedosa, con la ventaja práctica de evitar el uso de poliaminas libres que resultan problemáticas debido a su hidrofilia. La actividad anti protozoaria obtenida es el punto de partida para el diseño y síntesis de N-aril poliaminas más selectivas y potentes.