Análisis de Agentes Antiproliferativos Mediante Simulaciones In Silico

EZEQUIEL F. BRUNA-HAUPT; HUGO A. GARRO; HERNÁN D. SANCHEZ; CELINA E. GARCÍA; LUCAS GUTIÉRREZ; ESTEBAN G. VEGA HISSI; HECTOR A BALDONI; DANIEL ENRIZ; CARLOS R. PUNGITORE

Rosario

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica (SAIQO)

La siguiente presentación se centra en la prospección de interacciones ligando-receptormediante simulaciones in silico Docking proteína-ligando (DP-L) y Dinámica Molecular (DM). Seinvestiga el posible mecanismo de inhibición de los derivados activos de cumarina y estilbenosen blancos moleculares antitumorales y antirretrovirales (Taq ADN polimerasa (pol) yTranscriptasa Reversa MMLV, TR-MMLV) utilizados para desarrollar moléculas con actividadantiproliferativa.1 Estos estudios complementan ensayos de inhibición in vitro a nivel molecularpreviamente realizados. Se realizaron simulaciones de DP-L y DM en el sitio activo de Taq ADN pol utilizando los mejores inhibidores obtenidos en ensayos in vitro: los derivados de cumarina 5d (IC50 = 20.7 ± 2.10 μM) y 6c (IC50 = 48.25 ± 1.20 μM). En base a lo anteriormente expuesto, se obtuvieron los siguientes resultados: el derivado 5d se une a la Taq ADN pol a través de los residuos Glu345 y Asp505 mediante enlaces tipo puente de Hidrógeno con grupos funcionales claves del derivado. En el caso del derivado 6c, el residuo Asp505 resultó ser determinante en la formación del complejo proteína-ligando como inhibidor. Adicionalmente, se observaron interacciones entre los dos inhibidores y el sustrato natural de la enzima (ADN). En el caso del derivado de estilbeno 13h (IC50 = 148.74 ± 9.81 μM) activo frente a TR-MMLV, se pudo determinar una estabilización específica mediante interacciones PI-PI-stacking entre el anillo aromático Ph-F y el residuo Phe156 del sitio activo de la enzima.