LA PROTEÍNA STARD7 MODULA EL METABOLISMO LIPÍDICO HEPÁTICO

FLORES MARTIN, JESICA B.; ROJAS, MARÍA L.; CERMINATO, PILAR; VEGA RODRIGUEZ, CANDELA; RACCA, ANA C.; PANZETTA-DUTARI, GRACIELA M.; GENTI-RAIMONDI, SUSANA

Córdoba

Jornada; XXVI Jornadas Científicas de la Sociedad de Biología de Córdoba; 2023

Sociedad de Biología de Córdoba

Introducción: StarD7 es una proteína ubicua que pertenece a la superfamilia de proteínas START, que transporta fosfatidilcolina (PC) desde el retículo endoplásmico a la mitocondria. Reportes previos del laboratorio indican que la deficiencia celular de StarD7 altera la morfología, funcionalidad y dinámica mitocondrial. Numerosas evidencias demuestran que las mitocondrias hepáticas tienen un rol crítico en el desarrollo de la patogénesis de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD). NAFLD afecta un cuarto de la población mundial, de las cuales un tercio de los pacientes progresan a su forma más grave de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) que se caracteriza por inflamación y lesión hepática, con riesgo de desarrollar fibrosis hepática y cáncer. En NAFLD, los ácidos grasos se almacenan en el citoplasma de los hepatocitos en forma de “lipid droplets” (LD) provocando lipotoxicidad en la célula. Objetivo: Evaluar la participación de la proteína transportadora de PC, StarD7, en el metabolismo lipídico en células hepáticas HepG2. Metodología y Resultados: Se observó un acúmulo significativo de LDs en las células HepG2 establemente silenciadas contra StarD7 (shD7) respecto al control (shC), analizado mediante microscopía de fluorescencia y citometría de flujo. Experimentos de qRT-PCR y Western blot demostraron un incremento en los niveles de los transcriptos y proteínas de las enzimas involucradas en la lipogénesis de novo (FASN, ACLY, ACC, SCD y DGAT1) y aumento de CPT-1 implicada en el transporte de ácidos grasos a través de la membrana interna mitocondrial, en shD7 vs. shC. Además, se observó aumento en los marcadores de estrés de retículo endoplásmico: Ire1 y BIP/GRP78; mientras que las enzimas antioxidantes catalasa y HMOX1 disminuyeron significativamente. Estos hallazgos se acompañaron con incremento en los niveles de las especies reactivas del oxígeno (ROS) en las células shD7 vs. shC, medidas por citometría de flujo con la sonda fluorogénica H2DCFDA. Para determinar el mecanismo por el cual StarD7 modifica la regulación de la lipogénesis de novo se midieron los niveles del factor de transcripción Srebp1. Se demostró un aumento en la expresión del transcripto y la proteína Srebp1 en extractos totales de las HepG2 shD7 respecto a shC. Conclusión: Este trabajo indica que la depleción de StarD7 en células HepG2 genera un modelo de síndrome metabólico similar al descripto en NAFLD, contribuyendo a la regulación de la lipogénesis hepática.