DISEÑO DE DROGAS. CARACTERÍSTICAS ESTEREOELECTRÓNICAS DEL “PROTEIN HOST SITE” PARA ALOJAR UN ENLACE DE HALÓGENO.

BOGADO, MARIA LUCRECIA; GOMEZ CHAVEZ, JOSE LEONARDO; ANGELINA, EMILIO; PERUCHENA, N. M.

Simposio; XXIV SIMPOSIO DE QUIMICA ORGANICA; 2023

SOCIEDAD ARGENTINA DE QUIMICA ORGANICA

Más del 40% de los principales medicamentos líderes en el mercado son compuestos halogenados y se ha comprobado que muchos de los candidatos a drogas que contienen halógeno, persisten durante todo el proceso de desarrollo del fármaco. Actualmente, se entiende que los halógenos desempeñan un papel directo en la eficacia de ciertos fármacos a través de una interacción molecular “hole-lump” entre densidades electrónicas, conocida como enlace de halógeno. La bibliografía aporta muchos ejemplos donde la sustitución de hidrógeno por halógeno, proporciona un aumento de más de 1.000 veces en la especificidad y afinidad de ciertos inhibidores hacia sus blancos moleculares; sin embargo, estos hechos fueron reconocidos posteriormente, es decir no fueron tomados en cuenta en el diseño. Para entender por qué la presencia de un halógeno, en la estructura de un hit o de un líder, puede incrementar su anclaje y con ello su efecto biológico, en este trabajo se estudia, en base a la densidad electrónica, las características del entorno proteico del enlace de halógeno, (EXent), considerando todas las interacciones moleculares que involucran al halógeno. De la base de datos Binding MOAD se seleccionaron 86 complejos formados por inhibidores aromáticos halogenados en entornos proteicos. Para el cálculo QM-QTAIM, se tomaron modelos reducidos, utilizando el funcional M06-2x y el conjunto de bases DGDZVP, empleando Gaussian16 y Multiwfn. Los grafos moleculares –red de caminos de enlace– y otros parámetros topológicos (ρb, ∇2ρb, λ1 , λ2 y λ3) y sus relaciones λ1 y λ2 / λ3) se utilizaron para el análisis de la distribución electrónica del entorno. En los casos analizados, los valores de ρ en el BCP (ρb) de la interacción muestran que, en general, los EX son más fuertes que las interacciones de EH, sin embargo, un halógeno forma solo uno o como máximo dos EX en un complejo proteína-ligando, pero es capaz de formar varios EH débiles que juntos pueden hacer una gran contribución a la fuerza de anclaje del ligando. Los valores se compararon con los calculados “apagando” las IMs del entorno. Más importante aún, las curvaturas λ1 y λ2 capturan la dependencia angular de los enlaces H alrededor del halógeno y la curvatura λ3 su dependencia lineal. De los parámetros topológicos analizados se encuentra que la relación entre las curvaturas perpendicular y paralela, es la que mejor refleja la disposición estereoelectrónica en el EXent. Los resultados confirman también que el entorno del enlace X hace una gran contribución a la fuerza de anclaje del halógeno, incluso mayor que el enlace X, en sí mismo.