BECAS
BISCUSSI brunella
congresos y reuniones científicas
Título:
SÍNTESIS, EVALUACIÓN BIOLÓGICA Y ESTUDIO IN SÍLICO DE NUEVOS DERIVADOS DE CAFEÍNA COMO POTENCIADORES DEL SISTEMA COLINÉRGICO
Autor/es:
MUNAFÓ, JUAN PABLO; BISCUSSI, BRUNELLA; SANTIAGO GUNDIN; OBIOL, DIEGO; COSTABEL, MARCELO; BOUZAT, CECILIA; MURRAY, ANA PAULA; ANTOLLINI, SILVIA
Lugar:
La Plata
Reunión:
Jornada; Jornadas Rioplatenses de Química Medicinal; 2024
Institución organizadora:
Facultad de Ciencias Exactas, Universidad de La Plata
Resumen:
El déficit colinérgico es un factor característico de varias patologías, como la miastenia gravis y la enfermedad de Alzheimer. Una estrategia prometedora en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de estas enfermedades es la obtención de moléculas híbridas combinando diferentes farmacóforos. En un trabajo previo[1], con el objetivo de lograr una potenciación colinérgica y partiendo de la molécula de cafeína[2], sintetizamos híbridos de cafeína-pirrolidina como inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) y potenciadores del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR). En esta oportunidad, presentamos una nueva serie de derivados de cafeína, reemplazando el fragmento de pirrolidina por diversos grupos amino. Estos análogos se sintetizaron utilizando el intermediario alquilbromado de la teofilina y distintas aminas secundarias y primarias (ver Esquema).Todos los compuestos fueron inhibidores de la AChE, alcanzando en algunos casos una potencia semejante a la molécula de tacrina. Mediante electrofisiología y espectroscopía de fluorescencia, observamos que algunos de ellos también se comportaron como agonistas parciales del nAChR muscular, pero no todos estabilizaron el nAChR en un estado desensibilizado. Para comprender el mecanismo molecular subyacente a estos resultados, realizamos estudios de acoplamiento molecular tanto en la AChE como en el nAChR. Pudimos observar que la actividad agonista de los compuestos en el nAChR depende de su grupo accesorio, mientras que su capacidad para estabilizar el receptor en un estado desensibilizado se asocia con las interacciones de la cadena intermedia en el sitio de unión. Nuestros resultados permiten postular compuestos potenciadores de la señal colinérgica más potentes que la molécula líder cafeína, e identificar características farmacofóricas determinantes para la modulación de las dianas farmacológicas en estudio.
