DIFERENTES ABORDAJES PARA LA BÚSQUEDA DE ESTRATEGIAS TRIPANOCIDAS

DE PINO, V; PUENTE, V; D, RUIZ; L. LAROCCA; CARRILLO C; L. FRACCAROLI,

la plata

Jornada; I Jornadas Rioplatenses de Química Medicinal; 2024

La enfermedad de Chagas es una parasitosis causada por el protozoo Trypanosoma cruzi. Dado que lasterapias actuales (benznidazol y nifurtimox) poseen una eficacia limitada y múltiples efectos adversos, existe unanecesidad de identificar nuevas estrategias tripanocidas que sean más específicas y efectivas.En este sentido, existen varias maneras de encontrar potenciales compuestos tripanocidas; el presentetrabajo se centra en dos estrategias: 1- reposicionamiento de blancos y 2- uso de la literatura y la medicinatradicional para encontrar nuevos usos a drogas aprobadas o compuestos naturales.La estrategia 1 compara blancos de T. cruzi con sus homólogos en otros organismos (que estáncaracterizados y se conoce su interacción con fármacos). En esta línea, estudiamos las antraciclinas (DXR -doxorrubicina y DNR - daunorrubicina) por ser drogas usadas en humanos e incorporadas a las células a través deltransportador hOCT1 (un transportador de poliaminas de baja afinidad) y que potencialmente afectarían altransportador de poliaminas de T. cruzi, TcPAT12. Nuestros resultados mostraron que DXR y DNR inhibieronespecíficamente el transporte de putrescina en epimastigotes (55% para DNR 50 µM y 40% para DXR 50 µM).Además, ambas antraciclinas afectaron la supervivencia de los epimastigotes y su proliferación (EC50/72h de 0,28(0,26-0,36) µM para DNR y 2,5 (1,5-4,2) µM para DXR. Estos efectos pueden estar relacionados tanto con ladisminución de la captación de poliaminas por las antraciclinas, como con sus efectos tóxicos a nivel celular, talcomo observamos en la disminución significativa de los tioles libres en presencia de ambas drogas.La estrategia 2 se centró en el efecto antiparasitario de ciertos fármacos o compuestos naturales reportadosen la literatura. Uno de nuestros estudios en curso es el extracto de Melia azedarach (MA), obtenido de frutosmaduros del árbol, que presenta propiedades antifúngicas y antihelmínticas. Los extractos se obtuvieron mediantediferentes métodos de extracción utilizando disolventes acuosos y orgánicos. Aquellos extractos obtenidos conDMSO o etanol mostraron un efecto antiproliferativo en los epimastigotes de T. cruzi con valores de EC50 inferioresa 1 mg/ml. El análisis preliminar por HPLC mostró que las fracciones individuales del extracto de MA no tuvieronun efecto en la proliferación de los epimastigotes, lo que indica la presencia de varios compuestos bioactivos queinteractúan para ser citotóxicos. Se requieren estudios adicionales para identificar y caracterizar estos compuestosen el extracto de MA.Los resultados presentados en este trabajo pretenden ilustrar algunas de las estrategias utilizadas pornuestro grupo de investigación para encontrar y caracterizar posibles fármacos tripanocidas. Nuestra estrategia deanálisis comienza con la evaluación de los fármacos o extractos en cultivos de epimastigotes de T. cruzi y luegocontinúa en otras etapas del ciclo de vida para evaluar la infectividad y replicación intracelular. Se necesitanestudios adicionales en modelos animales de enfermedad de Chagas aguda y crónica para tener una comprensiónglobal de cómo un fármaco puede postularse como un buen candidato para su uso en la clínica.