Síntesis, evaluación biológica y estudio in silico de nuevos derivados de cafeína como potenciadores del sistema colinérgico

MUNAFÓ, JUAN PABLO; BISCUSSI, BRUNELLA; GUNDIN, SANTIAGO ; OBIOL, DIEGO; COSTABEL, MARCELO; BOUZAT, CECILIA; ANA PAULA MURRAY; ANTOLLINI, SILVIA SUSANA

La Plata

Congreso; I Jornadas Rioplatenses de Química Medicinal; 2024

Asociación Química Argentina y UNLP

El déficit colinérgico es un factor característico de varias patologías, como la miastenia gravis y laenfermedad de Alzheimer. Una estrategia prometedora en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamientode estas enfermedades es la obtención de moléculas híbridas combinando diferentes farmacóforos. En un trabajoprevio[1], con el objetivo de lograr una potenciación colinérgica y partiendo de la molécula de cafeína[2],sintetizamos híbridos de cafeína-pirrolidina como inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) y potenciadores delreceptor de acetilcolina nicotínico (nAChR). En esta oportunidad, presentamos una nueva serie de derivados decafeína, reemplazando el fragmento de pirrolidina por diversos grupos amino. Estos análogos se sintetizaronutilizando el intermediario alquilbromado de la teofilina y distintas aminas secundarias y primarias.Todos los compuestos fueron inhibidores de la AChE, alcanzando en algunos casos una potencia semejantea la molécula de tacrina. Mediante electrofisiología y espectroscopía de fluorescencia, observamos que algunos deellos también se comportaron como agonistas parciales del nAChR muscular, pero no todos estabilizaron el nAChRen un estado desensibilizado. Para comprender el mecanismo molecular subyacente a estos resultados, realizamosestudios de acoplamiento molecular tanto en la AChE como en el nAChR. Pudimos observar que la actividadagonista de los compuestos en el nAChR depende de su grupo accesorio, mientras que su capacidad para estabilizarel receptor en un estado desensibilizado se asocia con las interacciones de la cadena intermedia en el sitio deunión. Nuestros resultados permiten postular compuestos potenciadores de la señal colinérgica más potentes quela molécula líder cafeína, e identificar características farmacofóricas determinantes para la modulación de lasdianas farmacológicas en estudio.