MEJORANDO EL POTENCIAL TERAPÉUTICO DE LOS INHIBIDORES DE CHK1: MUERTE CELULAR LIBRE DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA

CAIMI, LILEN IVONNE; CALZETTA, NICOLAS L.; GOTTIFREDI, VANESA

Buenos Aires

Congreso; XXVI CONGRESO ARGENTINO E INTERNACIONAL DE ONCOLOGIA CLINICA; 2023

Asociación Argentina de Oncología Clínica

Introducción: Los inhibidores de la quinasa de chequeo 1 (iChk1) están en investigación clínica. Al igual que otras terapias aprobadas, los iChk1 provocan muerte celular (MC), estrés replicativo (ER) e inestabilidad cromosómica (IC). Mientras la IC puede desencadenar MC también es fuente de cambios en la expresión génica que pueden promover quimio-resistencia. Hemos mostrado que la MC post-siChk1 es separable a nivel molecular de la IC, lo que sugiere que la inhibición selectiva de IC podría mejorar resultados en pacientes, promoviendo MC pero evitando o retrasando el potencial de quimio-resistencia de la población residual.Objetivos: Identificar efectores moleculares reprimibles por moléculas pequeñas que tengan una función selectiva en la regulación de IC por parte de iChk1.Materiales: Se utilizaron inhibidores específicos de candidatos seleccionados racionalmente y ARNs de interferencia contra dichos candidatos en la línea celular U2OS. Se evaluaron los niveles de ER, IC y MC. Como marcador de ER se utilizó la fosforilación de la histona H2A.X, de IC, la acumulación de micronúcleos y de MC, número total de células.Resultados: Se avanzó con la identificación de un candidato con potencial de prevenir la IC causada por iChk1 sin afectar la MC. Se corroboraron resultados al inhibir o silenciar otras proteínas que forman parte de su vía de señalización.Conclusiones: Nuestros datos indican que la combinación adecuada de fármacos puede favorecer una MC libre de IC post-iChk1, lo que nos permitirá avanzar al análisis en modelos preclínicos.