DIFERENTES ABORDAJES PARA LA BÚSQUEDA DE ESTRATEGIAS TRIPANOCIDAS

DE PINO V; PUENTE VANESSA; RUIZ, MARIA DANIELA; CARRILLO C; FRACCAROLI L.

La Plata

Congreso; I Jornada Rioplatense de Quimica Medicinal; 2024

DIFERENTES ABORDAJES PARA LA BÚSQUEDA DE ESTRATEGIAS TRIPANOCIDASVerónica De Pino, Vanesa Puente, María Daniela Ruiz, Luciana Larocca, Carolina Carrillo, Laura FraccaroliICT Milstein - CONICET (1440) Buenos Aires, Argentina | vdepino@gmail.comPalabras claves: Enfermedad de Chagas, reposicionamiento, productos naturalesLa enfermedad de Chagas es una parasitosis causada por el protozoo Trypanosoma cruzi. Dado que las terapias actuales (benznidazol y nifurtimox) poseen una eficacia limitada y múltiples efectos adversos, existe una necesidad de identificar nuevas estrategias tripanocidas que sean más específicas y efectivas.En este sentido, existen varias maneras de encontrar potenciales compuestos tripanocidas; el presente trabajo se centra en dos estrategias: 1- reposicionamiento de blancos y 2- uso de la literatura y la medicina tradicional para encontrar nuevos usos a drogas aprobadas o compuestos naturales.La estrategia 1 compara blancos de T. cruzi con sus homólogos en otros organismos (que están caracterizados y se conoce su interacción con fármacos). En esta línea, estudiamos las antraciclinas (DXR - doxorrubicina y DNR - daunorrubicina) por ser drogas usadas en humanos e incorporadas a las células a través del transportador hOCT1 (un transportador de poliaminas de baja afinidad) y que potencialmente afectarían al transportador de poliaminas de T. cruzi, TcPAT12. Nuestros resultados mostraron que DXR y DNR inhibieron específicamente el transporte de putrescina en epimastigotes (55% para DNR 50 µM y 40% para DXR 50 µM). Además, ambas antraciclinas afectaron la supervivencia de los epimastigotes y su proliferación (EC50/72h de 0,28 (0,26-0,36) µM para DNR y 2,5 (1,5-4,2) µM para DXR. Estos efectos pueden estar relacionados tanto con la disminución de la captación de poliaminas por las antraciclinas, como con sus efectos tóxicos a nivel celular, tal como observamos en la disminución significativa de los tioles libres en presencia de ambas drogas.La estrategia 2 se centró en el efecto antiparasitario de ciertos fármacos o compuestos naturales reportados en la literatura. Uno de nuestros estudios en curso es el extracto de Melia azedarach (MA), obtenido de frutos maduros del árbol, que presenta propiedades antifúngicas y antihelmínticas. Los extractos se obtuvieron mediante diferentes métodos de extracción utilizando disolventes acuosos y orgánicos. Aquellos extractos obtenidos con DMSO o etanol mostraron un efecto antiproliferativo en los epimastigotes de T. cruzi con valores de EC50 inferiores a 1 mg/ml. El análisis preliminar por HPLC mostró que las fracciones individuales del extracto de MA no tuvieron un efecto en la proliferación de los epimastigotes, lo que indica la presencia de varios compuestos bioactivos que interactúan para ser citotóxicos. Se requieren estudios adicionales para identificar y caracterizar estos compuestos en el extracto de MA.Los resultados presentados en este trabajo pretenden ilustrar algunas de las estrategias utilizadas por nuestro grupo de investigación para encontrar y caracterizar posibles fármacos tripanocidas. Nuestra estrategia de análisis comienza con la evaluación de los fármacos o extractos en cultivos de epimastigotes de T. cruzi y luego continúa en otras etapas del ciclo de vida para evaluar la infectividad y replicación intracelular. Se necesitan estudios adicionales en modelos animales de enfermedad de Chagas aguda y crónica para tener una comprensión global de cómo un fármaco puede postularse como un buen candidato para su uso en la clínica.