El potencial de las enzimas modificadoras de histonas como blancos de drogas de enfermedades causadas por cestodos.

VACA, HUGO; CEVASCO CONTRERAS, PILAR; CELENTANO, ANA; GRECCO, ANDRÉS; ELISSONDO, CELINA; CAMICIA, FEDERICO; ROSENZVIT, MARA

Misiones

Congreso; XXXVII JORNADAS NACIONALES DE HIDATIDOSIS/LVIII JORNADAS INTERNACIONALES DE HIDATIDOLOGÍA; 2022

Asociación Argentina de Hidatidología

Las enfermedades desatendidas causadas por cestodos, como la equinococosis quística, representan un serio problema en la Salud Pública, estando asociadas a la pobreza y condiciones deficientes de sanidad e higiene. Dado el número limitado de compuestos aprobados para su tratamiento, y su eficacia variable, resulta relevante identificar nuevos blancos de drogas y compuestos asociados. Teniendo en cuenta que en los cestodos se producen importantes cambios morfológicos y fisiológicos durante su ciclo de vida y el rol que la regulación epigenética podría tener en éstos, nos enfocamos en las enzimas desacetilasas de histonas (HDACs) y en las deacilasas sirtuinas (SIRTs), involucradas en mecanismos epigenéticos y otros procesos celulares. Identificamos los genes codificantes en los genomas de Echinococcus granulosus sensu stricto G1 y Echinococcus canadensis G7, y determinamos su expresión en distintos estadíos, a partir de datos transcriptómicos. Determinamos la estructura tridimensional de las enzimas más expresadas, HDAC8 y SIRT2, mediante modelado por homología, encontrando diferencias estructurales con las enzimas del hospedador, lo que sugiere que las enzimas parasitarias pueden ser blancos de drogas con baja toxicidad en mamíferos. Determinamos el efecto de varios inhibidores selectivos de HDAC8 y SIRT2 en el cestodo modelo Meocestoides vogae. Para ello, utilizamos la plataforma de alto rendimiento worm microtracker, determinando que varios de los inhibidores presentan actividad cestocida potente e irreversible, y producen un gran daño morfológico, observado mediante microscopía óptica y electrónica. Uno de estos compuestos, entinostat, se encuentra en ensayos clínicos para tratar varios tipos de cáncer, por lo que se sugiere estudiar su potencial como droga cestocida. En conclusión, estos resultados constituyen una base para el desarrollo de compuestos con actividad cestocida y para el estudio del rol de las HDACs y SIRTs en la biología de los cestodos.