Competencia metabólica en el microambiente tumoral: enfoques terapéuticos para superar las restricciones impuestas por las células tumorales

MARIEL A. FUSCO; MARCO AURELIO DÍAZ GUTIERREZ; FLAVIA PICCIONI; MARIANA MALVICINI

Jornada; Jornadas de invierno de la Sociedad Argentina de Inmunología: "Regulación de la Respuesta Inmunitaria"; 2023

La hipoxia contribuye a la heterogeneidad del microambiente tumoral e induce adaptaciones esenciales para la supervivencia de las células tumorales. Estos mecanismos de adaptación incluyen un metabolismo alterado, la regulación del pH, la transición epitelio-mesénquima, la formación de nuevos vasos sanguíneos, la evasión de la respuesta inmune y la resistencia a las terapias convencionales. En particular, la regulación del pH por células tumorales hipóxicas, a través de la modulación de moléculas de superficie celular como las anhidrasas carbónicas (CAIX y CAXII) y transportadores de monocarboxilato, como el lactato (MCT-1 y MCT-4), aumenta la supervivencia de estas células y contribuye a modificar la función de las células inmunitarias. La hipoxia también induce el infiltrado de células supresoras de la respuesta inmunitaria como de células T reguladoras (Tregs), células mieloides supresoras (MDSCs) y macrófagos asociados al tumor (TAMs), así como la expresión del ligando 1 de la molécula de muerte programada (PD-L1) en las células tumorales, suprimiendo la actividad de las células T. La combinación de enfoques dirigidos a modificar el microambiente tumoral en este contexto podría evitar la progresión del tumor y aumentar la eficacia terapéutica convirtiéndose en una nueva estrategia adyuvante para el tratamiento de tumores sólidos agresivos. Hemos demostrado en diferentes modelos tumorales murinos que la cumarina 4-metilumbeliferona (4Mu) modula el microambiente tumoral, disminuyendo la presión intratumoral y la expresión del factor inducible por hipoxia HIF1a, que juega un papel integral en la respuesta en hipoxia. El objetivo de este proyecto es estudiar la reprogramación metabólica que se dispara en las células tumorales, y evaluar si el uso de la cumarina, combinado inmunoterapia resultan estrategias eficaces para inhibir el crecimiento de tumores en modelos preclínicos, con foco en tumores asociados al consumo o la exposición al tabaco.