Impacto de las alteraciones moleculares en el pronóstico de pacientes con mielofibrosis usando un Panel Mieloide de secuenciación de próxima generación (NGS)

BENDER A; LANG C; LOPEZ ARES L; TORREGUITART F; AGRIELLO E; CARRICONDO E; FURQUE A; HELLER PG; COLUCCI M; RAMIREZ R; GIULIANI G; CERONE C

Congreso; Congreso Argentino de Hematologia; 2023

Introducción:La mielofibrosis primaria (MFP) es una neoplasia mieloproliferativa clásica BCR::ABL1 negativa caracterizada por desorden clonal de la célula madre progenitora con un comportamiento clínico heterogéneo. Alrededor del 15% de los pacientes con policitemia vera (PV) y tombocitemia esencial (TE) evolucionan a mielofibrosis (MF), referidas como MF post PV o MF post TE respectivamente, con similar comportamiento y pronóstico. La incorporación a la práctica clínica de técnicas de secuenciación masiva (NGS) permite la evaluación de múltiples genes: “drivers” asociados al fenotipo de la enfermedad como JAK2, CALR Y MPL, y otros “accesorios” como ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/IDH2, U2AF1 que contribuyen a la progresión de la enfermedad y transformación a leucemia aguda (LA). La información molecular y genómica completa permite utilizar modelos pronóstico moleculares que ayudan a individualizar las decisiones terapéuticas.Objetivos:Evidenciar el perfil genético-molecular en pacientes con MF. Mostrar la aplicabilidad de los scores de riesgo moleculares y su impacto pronóstico en pacientes con MF. Materiales y métodosSe estudiaron de manera retrospectiva 33 pacientes entre agosto 2019 a la actualidad con diagnóstico de MF: 21 MFP, 1 pre MF, 5 MF post PV y 6 MF post TE según criterios WHO/ICC 2022. Se evaluaron variantes de secuencia en al menos 30 genes utilizando un panel de genes target (SOPHiA Genetics), secuenciación en MiSeq (Illumina) y análisis bioinformático con plataforma DDM (SOPHIA Genetics). Las anomalías citogenéticas se evaluaron por CTG con bandeo G. Se documentaron las variables clínicas, genéticas y moleculares para calcular los índices pronóstico clásicos y moleculares.ResultadosLa población estudiada presentó una mediana de 58 años (19-73), relación de sexo (M/F) de 0.83. El estudio CTG se realizó en 14 pacientes, 11 presentaron cariotipo normal, mientras que 3 presentaron cariotipo alterado, todas con -13q considerado desfavorable. Se identificaron variantes de secuencia patogénicas en el 100% de los pacientes estudiados. Se encontraron mutaciones en genes drivers en el 96.9%: JAK2 (57.6%), CALR (30.3%), CALR Tipo1/Tipo1 like (21.2%) y MPL (9.4%). La frecuencia de mutaciones en genes accesorios detectada fue: ASXL1 (27.1%), TET2 (18.2%), EZH2 (12.1%), SRSF2 (12.1%), DNMT3A (9.0%), TP53 (9.0%), SF3B1 (6.1%), U2AF1 (6.1%), CUX1 (3.0%), IDH1 (3.0%), IDH2 (3.0%) y NRAS (3.0%). En 15 pacientes (45.4%) se encontró al menos una variante de secuencia en los genes ASXL1, SRSF2, EZH2, U2AF1, IDH1 e IDH2 considerados de alto riesgo molecular, mientras que 4 pacientes (12.1%) presentaron dos o más variantes. De los pacientes con MFP, 5 presentaron DIPSS bajo, 10 int1 y 6 int2. Al aplicar el score molecular MIPSS+v2, 11 (50%) cambiaron de riesgo, y 7 (31.8%) se recategorizaron a un grupo de mayor riesgo.De los pacientes con MFP, 2 evolucionaron a LA (ambos MIPSS70+v2 alto) luego de 7 y 42 meses de seguimiento, y otros 3 fallecieron (1 MIPSS+v2 int1 y 2 MIPSS+v2 alto) luego de 90, 6 y 72 meses de seguimiento respectivamente. Un paciente con MF post TE evolucionó a LA y falleció luego de 82 meses de seguimiento. Dos pacientes con MIPSS70+v2 alto fueron trasplantados.Conclusiones:El estudio de secuenciación masiva utilizando un panel de genes mieloides permitió obtener información en simultaneo de genes con relevancia fenotípica y pronóstica evidenciando clonalidad en 100% de los pacientes estudiados. La caracterización genética y molecular completa permite el uso de scores pronóstico moleculares, ayudando a establecer el riesgo de forma más precisa y a individualizar el tratamiento.