Asociación clínica de los Polimorfismos de Nucleótido Simple (SNP) en los genes TNF, IL6, TGFB y PDL1 en pacientes con Mielofibrosis (MF)

CAMACHO ; MOIRAGHI B.; GONZALEZ J; CASTRO RIOS M; SACKMANN F; HELLER PG; DE LUCA G; ENRICO A; BENDEK G; LARRIPA IB; BELLI C

Congreso; Congreso Argentino de Hematologia; 2023

La MF, puede ser primaria o secundaria a Policitemia Vera (PV) o a Trombocitemia Esencial (TE), se caracteriza por activación anormal de la señalización JAK-STAT, la expansión clonal de la stem cell hematopoyética y fibrosis medular reactiva. La expresión de TGFB1 y diversas citoquinas proinflamatorias colaboran con la inhibición de la megacariopoyesis, la progresión fibrótica y el aumento de blastos. La activación continua de la vía JAK-STAT conduce a una mayor actividad del promotor de CD274, un aumento del nivel de PD-L1 y el escape inmunitario. Los genes que codifican las citoquinas TNFα, IL-6 y TGF-β1, y el receptor PD-L1 poseen polimorfismos asociados a la regulación de su expresión. Según lo reportado, la presencia del alelo -308A para TNF, -1347T para TGFB1, -174G para IL6, y *93A y *395C para PDL1 estarían asociados a mayor expresión.Estudiar los polimorfismos (SNP) -308 G/A del gen TNF, -1347 C/T de TGFB1, -174 G/C de IL6, *93 G/A y *395 G/C de PDL1 (CD274) y su expresión génica a fin de establecer su asociación con parámetros clínicos en pacientes con Mielofibrosis. Se analizaron 113 pacientes con MF y 140 individuos controles. La identificación de los SNP se realizó a partir de ADN genómico mediante las técnicas de HRM (High Resolution Melting) para TNF y PDL1*93, PCR-alelo específica para IL6 y PCR con Sondas TaqMan® para IL6, TGFB1 y PDL1*395. La expresión fue analizada a partir de ARN total de 74 muestras de pacientes con MF y 46 muestras de dadores normales, por PCR en tiempo real (método 2-∆Ct relativo a GAPDH). Se analizaron distintos parámetros clínicos en forma continua y categórica según los puntos de corte especificados en sistemas de predicción. Los datos se analizaron con el programa estadístico SPSS v27 y un p 0,33) o MF secundarias (χ² p>0,4).El genotipo AA+GA (17%) del gen TNF y TT+TC (66%) de TGFB1, relacionados a mayor expresión, se asociaron con menor nivel de plaquetas vs el de menor de expresión (Mdn:121,0; RIQ 225,2x109/L vs 278,0; RIQ 394,0x109/L, Mann-Whitney [MW] p=0,034; y Mdn:177,0; RIQ 360,0x109/L vs 332,0; RIQ 392,0x109/L, MW p=0,034; respectivamente). Los genotipos GG+GC (92%) de IL6 y AA (42%) de PDL1*93, de mayor expresión, se asociaron con un mayor % de blastos en SP vs los de menor expresión (Mdn:0; RIQ 1,7% vs 0; RIQ 0%, MW p=0,042; Mdn:0; RIQ 2% vs, Mdn:0; RIQ 0,7%, MW p=0,023, respectivamente). Por su parte, el genotipo CC+GC (47%) PDL1*395 se relacionó a mayores recuentos de leucocitos vs GG (Mdn: 13,7, RIQ 13,0x109/L vs 9,8, RIQ 13,6x109/L; MW p=0,069).Los resultados preliminares obtenidos indican que los pacientes con MF muestran un descenso significativo en la expresión de TNF y PDL1 (MW p