COMBINACIÓN DE LA DROGA HEMOSTÁTICA DESMOPRESINA CON BEVACIZUMAB COMO ESTRATEGIA TERAPEUTICA ANTIANGIOGENICA EN OSTEOSARCOMA

SOLERNÓ LM; SAUD ZY; LLAVONA C; GONZÁLEZ MORÁN F; GOTTARDO MF; ALONSO DF; GARONA J

Jornada; 16º Jornada Científica y de Gestión Hospital El Cruce; 2023

Hospital de Alta Complejidad en Red "El Cruce", Dr. Nestor Carlos Kirchner

La angiogénesis posee un rol clave en la progresión del osteosarcoma (OSA), el cáncer de hueso primario más prevalente, afectando principalmente a niños y adolescentes. En estos tumores caracterizados por una alta vascularización y un manejo quirúrgico complejo, el pronóstico de los pacientes empeora con la sobreexpresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). A pesar de ser muy prometedora a nivel preclínico, la implementación clínica del anticuerpo monoclonal anti-VEGF bevacizumab en el manejo del OSA no otorgó beneficios significativos. La desmopresina (dDAVP) es una droga hemostática de reposicionamiento en oncología que actúa como un agonista selectivo del receptor AVPR2, el cual se encuentra presente en microvasculatura y distintos tipos tumorales. dDAVP ha mostrado una potente actividad angiostática y antimetastásica en otros tumores agresivos pero su actividad antiangiogénica en OSA no ha sido estudiada. El objetivo de este trabajo fue evaluar los efectos antiangiogénicos de dDAVP utilizando modelos de OSA humano, y sus efectos antitumorales en combinación a bevacizumab. Se utilizaron técnicas moleculares (qPCR, inmunohistoquímica (IHQ)), bioinformáticas (GEPIA2, TIMER2.0), ensayos funcionales in vitro (crecimiento celular a alta densidad, morfogénesis vascular) y protocolos in vivo como matrigel plug modificado (MPAm) y progresión tumoral. De manera exploratoria se evaluó por IHQ la presencia de AVPR2 en un conjunto de muestras de pacientes de osteosarcoma convencional naive observándose un 66% de positividad del blanco molecular. Mediante las plataformas GEPIA2 y TIMER2.0 (SARC-TCGA/n=257) se observó que AVPR2 posee un impacto pronóstico positivo en la supervivencia global y libre de enfermedad en pacientes con sarcoma. A su vez, correlaciona negativamente con genes proangiogénicos tales como VEGFA, MEK, MTOR. En células de OSA humanas MG-63 se detectó la expresión de AVPR2 mediante qPCR e IHQ. dDAVP mostró actividad citostática y angiostática directa sobre células MG-63 y células microvasculares HmVEC-L. Con el objetivo de caracterizar la actividad antiangiogénica de dDAVP se realizó un ensayo de MPAm donde el tratamiento (12 µg/kg i.v., 3 dosis/semana) redujo significativamente la respuesta angiogénica temprana de células MG-63. A fin de explorar una potencial actividad cooperativa antitumoral, se combinaron dDAVP (12 µg/kg i.v., 3 dosis/semana) y bevacizumab (5 mg/kg i.p., 2 dosis/semana) en un protocolo de progresión de xenotrasplantes MG-63 en donde el crecimiento tumoral se redujo significativamente, mejorando sustancialmente el efecto de las monoterapias (p