DISEÑO COMPUTACIONAL DE POTENCIALES INHIBIDORES DUALES DE ACETILCOLINESTERASA PARA LA TERAPIA DEL ALZHEIMER

DANTE STRATICO; MARCELO JAVIER OTERO; VICTORIA RICHMOND

Rosario, Santa Fe, Argentina

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La enfermedad de Alzheimer (EA), la forma más común de demencia, es abordada principalmente mediante la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa (ACE) para mejorar la función cognitiva. Este trabajo se centra en la búsqueda de nuevos inhibidores de ACE (IACE) más eficaces y seguros mediante el diseño y el cribado de una biblioteca virtual propia de compuestos, que denominamos, de 2° generación.A partir de los análisis realizados con una biblioteca propia de derivados esteroidales potenciales IACE (1° generación)1, se procedió a comparar aquellos descriptores moleculares que más discrepaban entre un conjunto de IACEs conocidos (base de datos ChEMBL) y los compuestos de la biblioteca de 1° generación. En la Figura 1 se presentan los boxplots de los descriptores que diferenciaban ambos conjuntos de compuestos. Se concluyó que disminuyendo el tamaño molecular, el número de anillos, fracción de C sp3 y cantidad de C asimétricos; los nuevos compuestos diseñados se parecerían más a los IACE de ChEMBL. Con lo cual, propusimos incorporar farmacóforos presentes en IACEs potentes -más pequeños y aromáticos, respecto del esqueleto esteroidal- (Figura 1-b) como bloques de la reacción multicomponente que da a lugar a la biblioteca virtual de compuestos de 2° generación. En este trabajo se presenta el diseño racional de la biblioteca virtual y posterior cribado para la selección de los mejores candidatos a IACE. Este proceso incluye la aplicación de herramientas de modelado molecular y de estadística multivariada que permiten diseñar compuestos que potencialmente presenten 1) buena afinidad al target; 2) similitud a IACEs reportados y 3) propiedades farmacocinéticas convenientes. Así, las chances de que el compuesto sintetizado sea activo aumentan debido al diseño racional.Referencias 1. Stratico; Arroyo; Otero y Richmond. Trabajo presentado en SINAQO XXII (2021)