En busca de nuevos inhibidores tripanocidas para la desoxihipusina sintasa de Trypanosoma cruzi mediante técnicas computacionales.

RENGIFO M; DI GIROLAMO F; MACIEL BJ; MARTÍNEZ SAYÉ M; MIRANDA MR; REIGADA C; PEREIRA CA

Congreso; XXXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2023

Sociedad Argentina de Protozoología

Actualmente existe una necesidad de buscar nuevos blancos terapéuticos y compuestos tripanocidas más efectivos y seguros para combatir la enfermedad de Chagas. En este contexto, estamos estudiando la enzima desoxihipusina sintasa de Trypanosoma cruzi (TcDHS) que cataliza la primera etapa de la formación del aminoácido hipusina que se encuentra exclusivamente en el factor de traducción 5A (eIF5A). La hipusina se genera mediante la modificación post-traduccional de una lisina específica en eIF5A, activando así el factor. Tanto eIF5A como la DHS son vitales entodos los organismos eucariotas para iniciar la traducción. Aunque en humanos la DHS es producto de un único gen, generando un homotetrámero, en tripanosomátidos se reconocen dos genes para DHS, uno produce una subunidad activa catalítica (DHSc) y otro, inactivo (DHSi), formando un heterotetrámero. Se sabe que en Trypanosoma brucei, este proceso es esencial para la supervivencia. Dada la divergencia entre la DHS humana y la de tripanosomátidos, y su importancia, surge la hipótesis de encontrar inhibidores de la TcDHS con actividad tripanocida. Para ello, se comenzó con un rastreo virtual en las bases de datos FDA y SWEETLEAD, compuestas principalmente de fármacos aprobados para uso humano, usando AutoDock Vina, y como blanco la DHS. Dado que la estructura de TcDHS no está resuelta, se usó la de T. brucei,con un 64% de identidad. Se compararon las interacciones de los sustratos de la enzima (espermidina y NAD+) y de los compuestos de las bases de datos con la subunidad inactiva deDHS. De los 15 compuestos obtenidos, se seleccionaron 3 posibles inhibidores con energías de unión entre -6.7 y -9.9 kcal/mol, inferiores o iguales a NAD+ (-7.2 kcal/mol) y a espermidina (-3.7 kcal/mol). Estos compuestos se someterán a pruebas in vitro para los estudios de inhibición de la TcDHS y de actividad tripanocida en los distintos estadios de T. cruzi.