Alteraciones transcripcionales y microARNs relevantes en la relación diabetes-cáncer pancreático

MENCUCCI MV; ABBA M; BÁRBARA MAIZTEGUI

Tucumán

Simposio; 7ma edición del Simposio Argentino de Jóvenes Investigadores en Bioinformática (7SAJIB); 2022

Introducción y antecedentes: La diabetes tipo 2 (DT2) se asocia con un mayor riesgo de cáncer pancreático (CP). Si bien la DT2 de larga duración es un factor etiológico del CP, la DT2 de nueva aparición podría ser una manifestación temprana del CP. Profundizar el conocimiento acerca de la asociación entre ambas patologías es fundamental para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con CP. Tanto la patogénesis de la DT2 como del CP está condicionada por alteraciones en la expresión génica, así como en los mecanismos involucrados en su regulación, como los microARNs (miARNs). Estos son ARN pequeños que regulan la expresión génica interactuando con ARNs mensajeros (ARNms) blanco. Las alteraciones transcripcionales, así como el rol de los miARNs en la asociación entre ambas patologías han sido escasamente abordados. Objetivo: Identificar alteraciones en la expresión génica y en los miARNs involucrados en la relación entre la DT2 y el CP a través de la integración de datos disponibles en bases de datos públicas.Materiales y Métodos: En primer lugar, se identificaron alteraciones transcripcionales comunes a ambas patologías: 1) se identificaron los genes diferencialmente expresados (GDEs) entre muestras de páncreas no tumorales (NT) y tumorales (T) (PAAD-GTEX-TCGA); así como los GDEs entre muestras de páncreas no diabéticos (ND) y con diabetes tipo 2 (DT2) (GSE50244); 2) se determinaron los GDEs comunes a ambas patologías y 3) se realizó con ellos un análisis funcional (ClusterProfiler/Bioconductor). Luego, se identificaron los miARNs involucrados en la regulación de las alteraciones trancripcionales seleccionadas: 1) se identificaron miARNs diferencialmente expresados (MDEs) entre NT vs T (dbDEMC) y ND vs DT2 (GSE52314); 2) se determinaron los MDEs comunes a ambas patologías y 3) se realizó la predicción de interacciones entre los MDEs y GDEs seleccionados (multimiR/Bioconductor). Adicionalmente, se analizó si alguno de los miARNs podría ser biomarcador de diabetes asociada a CP. Para ello se analizó un estudio realizado en sangre de pacientes con DT2, con o sin CP (GSE15932). Asimismo, se evaluó la relación de los miARNs con la agresividad tumoral (Xenabrower.net).Resultados: Se identificaron 245 genes alterados (11 downregulados y 234 upregulados) en ambas patologías. Como resultado del enriquecimiento funcional se observó que dichos genes están mayoritariamente relacionados con la matriz extracelular y la adhesión celular. Por otra parte, se identificaron 13 MDEs en común entre ambas patologías, que podrían estar involucrados en la regulación transcripcional de los genes identificados anteriormente. En particular, se detectaron 124 interacciones miARN-ARNm que podrían ser relevantes en la asociación entre ambas patologías. Más aún, 7 de los miARNs implicados en dichas interacciones se identificaron como posibles biomarcadores de diabetes asociada a una manifestación temprana de CP. Asimismo, la expresión de uno de ellos (miR-494-3p) resultó asociada a la agresividad tumoral del CP. Conclusión: Futuros ensayos podrían validar el rol de las alteraciones transcripcionales y miARNs identificados en la asociación entre ambas patologías y su posible uso para mejorar el diagnóstico y tratamiento del CP.