REPOSICIONAMIENTO DE DROGAS ONCOLÓGICAS COMBINADAS CON NANOVEHICULOS PARA EL TRATAMIENTO DEL SARCOMA DE KAPOSI

DAVID E. YBARRA; JORGE MONTANARI; ALVIRA, FERNANDO C.

Jornada; JIF - IV Jornadas de Investigadores en Formación CyT; 2021

El Sarcoma de Kaposi (SK), en sus cuatro variantes, es causado por el Herpes-Virus de tipo 8, y es un cáncer de piel marcadora de la infección avanzada del VIH. Estas células oncogénicas expresan la vía de señalización Hedgehog (vía Hh), la cual activa factores de transcripción involucrados en la proliferación, supervivencia y diferenciación celular. Si bien el SK es un cáncer poco común, la incidencia en 2018 fue reportada en 42.000 casos nuevos, y 20.000 muertes, ya que es endémico en varios países del sur y este de África. Los tratamientos para el SK se administran oralmente o por inyección intravenosa, y presentan efectos colaterales, sumados a los de la terapia antirretroviral (TARGA) que afrontan las personas con VIH. Ashburn y Thor (2004) definieron el reposicionamiento de medicamentos como el proceso de encontrar nuevos usos para medicamentos existentes. Implica reutilizar un principio activo que ya está en el mercado para una nueva indicación. La principal ventaja es la simplificación de los procedimientos regulatorios para la introducción en el mercado de un fármaco previamente aprobado. En este proyecto de investigación, se propone reposicionar: Vismodegib (Vis) y Sonidegib (Sig), dos fármacos inhibidores de la vía Hh. Estas drogas presentan: baja solubilidad en agua, se administran oralmente y presentan efectos secundarios. Para paliar los efectos colaterales y mejorar la performance de los tratamientos con estas drogas se propone utilizar herramientas de nanotecnología farmacéutica basados en dendrímeros poliamidoamina (D PAMAM) de generación 4,0 amino (DG4,0-NH2) e Hidroxi (DG4,0-OH) terminales, y 4,5 carboxi-terminales (DG4,5-COOH) para encapsular Vis o Sig. Los cuales, mediante la estrategia de complejación, se espera que alberguen estas drogas en su interior hidrofóbico o los anclen a sus grupos superficiales. Como alternativa, se empleará una novedosa nanopartícula de metal líquido, compuesta por un eutéctico de Galio-Indio (eGaIn) cubierto por PEG, que funcionará como sistema de terapia fotodinámica. Este al ser irradiado por un láser de 785 nm, liberaría el principio activo y generararía especies reactivas del oxígeno funcionando, de esta manera, como una terapia dual. El plan de trabajo consiste en probar en una línea celular modelo de SK el efecto antitumoral de las drogas reposicionadas. Luego, el diseño, optimización y caracterización fisicoquímica de los complejos nanopartículas- drogas, como así también ensayos de liberación controlada a distintos pH. Y, por último, la caracterización biológica mediante técnicas de penetración en piel, citotoxicidad in vitro en la línea celular HaCaT a fin de encontrar la dosis letal 50. Hasta el momento, se ha comprobado que los DG4,0-NH2 y DG4,5-COOH terminales aumentan la solubilidad de Vis. Además, estos nanosistemas, penetran en piel ex vivo lo cual ha sido monitoreado mediante microscopia de epifluorescencia en muestras de corte histológico.