Mecanismos involucrados en la acción antiinflamatoria del glucocorticoide disociado 21-OH-6,19-epoxiprogesterona.

ORQUEDA, A; VELEIRO, AS; BURTON, G.; PECCI, A

mar del Plata

Congreso; LVI Reunion Anual de SAIC; 2011

SAIC

Mecanismos involucrados en la acción antiinflamatoria del glucocorticoide disociado 21-OH-6,19-epoxiprogesterona Andrés J Orqueda, Adriana S. Veleiro, Gerardo Burton y Adalí Pecci Palabras clave: glucocorticoides - ciclooxigenasa-2 –MAPKp38 – fosfatasa de especificidad dual-1 Los glucocorticoides (GCs) son frecuentemente utilizados como antiinflamatorios debido a su capacidad de reprimir la expresión de proteínas proinflamatorias como la ciclooxigenasa-2 (cox-2). Estos efectos son consecuencia, en parte, de la acción transrepresora que los GCs ejercen sobre la actividad de factores de transcripción como NF-B y AP-1, y también de la inducción de la expresión de fosfatasas de proteín-quinasas activada por mitógenos, como la fosfatasa de especificidad dual-1 (DUSP-1) que inhibe a la proteín-quinasa p38. La activación de p38 provoca un aumento en los niveles de cox-2 al promover la estabilidad de su ARNm y/o activar a NF-B. En estudios previos, demostramos que el esteroide rígido 21OH-6,19-epoxiprogesterona (21OH-6,19OP) posee actividad glucocorticoide disociada, transreprimiendo la acción de NF-B y AP-1 sin afectar la expresión de genes que responden a GCs mediante el mecanismo de unión directa de su receptor al ADN. A fin de caracterizar la acción de este nuevo esteroide, el objetivo de este trabajo fue estudiar su posible acción antiinflamatoria y compararlo con la del GC sintético comercial dexametasona (DEX). Los resultados indican que 21OH-6,19OP inhibe la formación de nitritos en cultivos primarios macrófagos de ratón estimulados con lipopolisacáridos (LPS) de manera similar a DEX (LPS = 2,1 ± 0,5 veces de inducción; LPS + 21OH-6,19OP = 1,1 ± 0,3). A su vez, 21OH-6,19OP, al igual que DEX, inhibe tanto la expresión génica de cox-2 inducida por TNF- (TNF- = 10,4 ± 3,7; TNF- + 21OH-6,19OP = 6,5 ± 0,9) como la fosforilación de p38 (TNF- = 8,0 ± 2,8; TNF- + 21OH-6,19OP = 5,4 ± 2,0) en la línea celular pulmonar humana A549, siendo esta última acción no afectada por la presencia del inhibidor de fosfatasas ortovanadato de sodio. A diferencia de DEX, 21OH-6,19OP no modula los niveles de expresión de la fosfatasa DUSP-1. En su conjunto, 21OH-6,19OP surge como un nuevo glucocorticoide con propiedades antiinflamatorias.