La renovación de la población microglial como estrategia para inducir neuroprotección en las patologías desmielinizantes

ANABELLA A. DI PIETRO; LAURA A PASQUINI

Jornada; IV Jornadas de Investigadores en Formación CyT, Universidad Nacional de Quilmes; 2021

La degeneración axonal es la causa principal de discapacidad creciente e irreversible en pacientes con esclerosis múltiple (EM) progresiva. La administración prolongada de cuprizona (CPZ) puede modelar esta patología tras inducir una desmielinización crónica, neurodegeneración, astrogliosis y microgliosis1. La microglía (MG) en un estado pro-inflamatorio permanente contribuye a la neurodegeneración, agravando el deterioro neurológico en la EM. Dado que la MG es fisiológicamente dependiente de la señalización del receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1R), ésta puede eliminarse del cerebro casi completamente utilizando inhibidores del CSF-1R, tal como el BLZ945. Nuestros resultados previos mostraron que el tratamiento continuo con BLZ945 atenúa la desmielinización2 mientras que exacerba la degeneración axonal. Se ha demostrado que el agotamiento de la MG seguido de su repoblación normaliza la activación crónica de la MG3. En este contexto, el presente trabajo tiene como objetivo comparar los efectos histopatológicos y conductuales de un tratamiento continuo e intermitente con BLZ945 en un modelo murino de desmielinización crónica inducida por CPZ. Los animales alimentados con dieta control o CPZ durante 12 semanas fueron tratados con vehículo o BLZ945 oralmente cada semana o semana de por medio a partir de la quinta semana. Ambos tratamientos con BLZ945 indujeron una reducción en la población microglial en todas las estructuras evaluadas. Sin embargo, el efecto de BLZ945 sobre su actividad fagocítica y el estado de la mielina resultaron variables según el área estudiada; la actividad fagocítica aumentó a nivel de la corteza, el cuerpo estriado y el cerebelo, a la vez que se atenuó la desmielinización a lo largo del cuerpo calloso. No obstante, dado que no se observaron diferencias significativas entre ambos protocolos, estos resultados demuestran que el protocolo intermitente no dio lugar a que ocurra la repoblación de la MG y que un tiempo más prolongado de interrupción del tratamiento es necesario para evaluar si la nueva MG es capaz de promover la remielinización y disminuir la neurodegeneración. Concomitantemente, el análisis funcional, a través del estudio del patrón de huellas, no mostró variaciones asociadas a la desmielinización, demostrando que este estudio no es adecuado para evaluar las consecuencias funcionales de los diferentes tratamientos en el modelo de CPZ.