LA COMBINACIÓN DEL TRATAMIENTO CON ÁCIDO HIALURÓNICO MÁS DOXORUBICINA EN CÉLULAS DE CÁNCER DE MAMA AFECTA EL COMPORTAMIENTO DE CÉLULAS ENDOTELIALES ASOCIADAS INDEPENDIENTEMENTE DE VEGF.

VITALE, DAIANA L.; ICARDI, ANTONELLA; SPINELLI, FIORELLA M.; SEVIC, INA; GIANINA DEMARCHI; CAON, ILARIA; VIGETTI, DAVIDE; PASSI, ALBERTO; CRISTINA, CAROLINA; ALANIZ, LAURA D.

Junín

Jornada; VII Jornadas de Jóvenes Investigadores de la UNNOBA; 2021

UNNOBA

El ácido hialurónico (AH) es un glicosaminoglicano de la matriz extracelular que se concentra en tejidos con altas tasas de proliferación y migración. En cáncer, la expresión del HA se altera, y se fragmenta en formas de bajo peso molecular (BPM), afectando la proliferación, invasión, angiogénesis y resistencia a drogas. En el trabajo evaluamos el efecto del AH BPM sobre la respuesta de células de adenocarcinoma mamario al fármaco antineoplásico doxorrubicina (DOX). Para ello, las células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231 se trataron primero con AH BPM, y luego de 12 horas, se añadió DOX para realizar un co-tratamiento durante 12 horas. En primer lugar, no se observaron cambios en la acumulación intracelular de DOX en las células cultivadas convencionalmente, determinado mediante citometría de flujo, resultados concordantes con los niveles de apoptosis hallados por la misma técnica. Para aproximar más el modelo de cultivo al microambiente tumoral, realizamos un modelo de cultivo tridimensional de tumorosferas. En esa oportunidad, observamos una menor acumulación de DOX en presencia de AH BPM y menor apoptosis, lo que demostró el rol del AH en un contexto tumoral tridimensional. Cuando evaluamos el efecto angiogénico, el sobrenadante de las células tumorales tratadas con AH BPM + DOX aumentó la migración y la formación de vasos en las células endoteliales. Este efecto fue independiente del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) pero estuvo relacionado con la expresión del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2). Además, observamos el mismo efecto pro-angiogénico sobre las células endoteliales en un modelo murino de cáncer de mama, confirmado con una mayor migración y formación de vasos en el microambiente tumoral. Nuestros resultados demostraron por primera vez que el AH es un modulador potencial de la respuesta DOX y, en consecuencia, proporciona un estroma tumoral adverso durante la quimioterapia.