IDENTIFICACIÓN DE UN ATRIBUTO MOLECULAR UNIFICADOR EN LA UNIÓN DE PROTEÍNAS: HACIA EL DISEÑO RACIONAL Y LA REINGENIERÍA DE DROGAS

SEBASTIÁN R. ACCORDINO, J. ARIEL RODRIGUEZ-FRIS, M. BELÉN SIERRA, MARCELA A. MORINI, LAUREANO M. ALARCÓN, GUSTAVO A. APPIGNANESI Y ARIEL FERNÁNDEZ

Rosario

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2013

Asociación Argentina de Investigación Fisicoquímica

Para prevalecer en agua, las proteínas solubles deben proteger sus puentes de hidrógeno del backbone (BHBs) del efecto disruptivo del ataque del agua, agrupando residuos no polares de sus cadenas laterales alrededor de estos HBs. Esta exclusión del agua circundante o efecto de arropamiento (wrapping) constituye por lo tanto una correlación de tres cuerpos que a su vez modula la constante dieléctrica local, incrementando de esta manera la contribución electrostática de la interacción, y así estabilizando el HB. Por su parte, los HB insuficientemente arropados, llamados dehidrones, representan sitios vulnerables que resultan “pegajosos” al promover interacciones intermoleculares entre proteínas de modo de completar el arropamiento o contenido hidrofóbico local. Así, dichos defectos de arropamiento constituyen un motivo clave para identificar sitios de unión. En este contexto, la integridad de la interfase de un complejo biomolecular (ya sea cuando una proteína se une a otra proteína ó a una molécula pequeña) se vuelve extremadamente dependiente de la cooperatividad intermolecular basada en correlaciones de tres cuerpos. Mediante estudios de alanine-scanning computacional, se pretende cuantificar el impacto de una mutación en el número de correlaciones de tres cuerpos asociadas con una interacción proteína-proteína y correlacionar este parámetro con resultados experimentales de alanine-scanning. También estudiaremos, en base a interacciones de tres cuerpos, algunos casos exitosos de complejos ya reportados en la literatura, entre pequeñas moléculas disruptivas y sus proteínas, y los compararemos con los correspondientes complejos entre aquellas proteínas con sus  binding partners. Nuestros resultados muestran que las pequeñas moléculas mimetizan en gran medida el wrapping de la proteína desplazada. Así, al realizar la sustitución, la pequeña molécula participa de relevantes interacciones de arropamiento, dándole un significado físico preciso al concepto de mimetismo, un conocimiento que podría ser explotado en futuros esfuerzos de diseños de drogas.