DISEÑO, SINTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE 2-ALQUILTIOETIL-1,1-BISFOSFONATOS COMO AGENTES ANTIPARASITARIOS

GALAKA, TAMILA; SZAJNMAN, SERGIO H.; RODRIGUEZ, JUAN B.

Mendoza, Argentina

Simposio; XXII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2019

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Los 1,1-bisfosfonatos lineales desarrollados en nuestro laboratorio son potentes inhibidores de la proliferación tanto de la forma intracelular de Trypanosoma cruzi (amastigotes) como de Toxoplasma gondii (taquizoitos), los agentes etiológicos de la enfermedad de Chagas y la toxoplasmosis, respectivamente.1 Esta actividad antiparasitaria está asociada al bloqueo de farnesil difosfato sintetasa (FPPS),1 la cual es una enzima clave en la regulación y la biosíntesis de isoprenoides, metabolitos de vital importancia de todos los organismos vivos.1La síntesis de los derivados 1,1-bisfosfonatos lineales conteniendo azufre en la posición 3, se ilustra en el Esquema 1. Los ácidos 1,1-bisfosfónicos 38 resultaron libres de actividad antiparasitaria contra amastigotes de T. cruzi. Sin embrago los compuestos 3, 5, 7 y 8 exhibieron una inhibición muy efectiva del crecimiento de T. gondii (taquizoitos), en el orden nanomolar, siendo 7 el inhibidor más potente del desarrollo con un valor de ED50 de 0,53 μM.1 Por otro lado, teniendo en cuenta el valor de inhibición enzimática de 9 (IC50 = 0,013 µM),2 se decidió encarar la preparación de otros derivados de cicloalquilaminas como 14 y 15. Estos compuestos se sintetizaron según se ilustra en el Esquema 2.Los derivados de cicloalquilaminas resultaron libres de actividad antiparasitaria, aunque estos datos resultaron valiosos para establecer una relación estructura/actividad rigurosa.