Porhyrias in Argentina

PARERA, VICTORIA ESTELA; ROSSETTI, MARÍA VICTORIA; MELITO, VIVIANA ALICIA; BATLLE, ALCIRA

Buenos Aires, Aegentina

Conferencia; 6th Internacional Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs; 2010

Las Porfirias se producen por mutaciones en los genes que codifican las enzimas del metabolismo del hemo. Son enfermedades raras y dada la inespecificidad de su sintomatología en muchos casos no se llega a su diagnóstico o se la confunde con otras patologías. Sin embargo, una vez que se sospecha una Porfiria, su diagnóstico en los individuos sintomáticos es relativamente simple y seguro mediante los estudios bioquímicos que permiten determinar qué intermediarios del camino el Hemo están aumentados en plasma, orina y/o materia fecal. No obstante, en remisión, estos valores son menos específicos y sensibles para su detección. En estos casos y fundamentalmente en los portadores asintomáticos (75-80%), los estudios genéticos son la única forma de llegar a un diagnóstico seguro. Una característica común a todas las Porfirias es su baja penetrancia. Son muy raros los casos de homocigotas ó dobles heterocigotas descriptos los cuales se presentan en general en la niñez y con un fenotipo clínico más severo como consecuencia de una actividad enzimática sustancialmente menor y de los efectos de la insuficiencia de Hemo y/o toxicidad de los intermediarios acumulados. Las Porfirias son desórdenes genéticamente heterogéneos y se han descripto un gran número de mutaciones diferentes en los genes que codifican las enzimas deficientes en cada una de ellas. La mayoría está restricta a unas pocas familias aunque algunas se han distribuído ampliamente en una población discreta generalmente debido a un efecto fundador. Son desórdenes autosómico dominantes. La herencia de una copia de estas mutaciones disminuye la actividad enzimática en aproximadamente un 50% y la cantidad de hemo sintetizado es suficiente para un funcionamiento normal del metabolismo celular. La presentación clínica parecería entonces requerir de factores adicionales que afecten la biosíntesis del Hemo ya sea aumentando su demanda, produciendo una disminución adicional de la actividad enzimática ó por una combinación de ambos factores. Ese descenso adicional en la actividad enzimática podría ser el resultado de una inhibición directa órgano-específica de la enzima ó provocado por algún factor genético que afecte la eficiencia de la transcripción y/o traducción del alelo en trans como se ha descripto para la PPE en la cual la presencia de polimorfismos juega un rol fundamental en su manifestación. Por otro lado, cuando el individuo se expone a factores (drogas, hormonas, estrés, ayuno) que  disminuyen aún más el pool de Hemo libre el nivel de derepresión del ALA-S aumenta produciendo una mayor inducción de su actividad y síntesis. Todas las Porfirias son desórdenes hereditarios excepto la Porfiria Cutánea Tardía (PCT) que puede presentarse además en una forma adquirida. En 67 familias con Porfiria Aguda Intermitente, hallamos 15 mutaciones nuevas, 13 descriptas y la p.G111R en 36 familias (52%). En 29 familias con Porfiria Cutánea Tardía detectamos 14 mutaciones nuevas, 6 publicadas y la mutación g10insA en 9 familias (41%). En 31 familias con Porfiria Variegata, 12 tenían mutaciones nuevas, 6 descriptas y 13 portaban la mutación c.1043insT (42%). En 13 familias con Protoporfiria Eritropoyética identificamos 7 mutaciones nuevas y 5 publicadas. En 4 familias con Coproporfiria Hereditaria detectamos 4 mutaciones nuevas. En 1 familia con Porfiria Hepatoeritropoyética encontramos 2 mutaciones descriptas. Se identificaron 130 portadores latentes. Las técnicas moleculares utilizadas para la detección la mutación responsable de la Porfiria permiten llevar a cabo el diagnóstico presintomático con absoluta certeza y asesorar a los portadores de la falla enzimática a fin de prevenir el contacto con los agentes desencadenantes y consecuente manifestación de la enfermedad de la enfermedad. .