Nuevas moléculas candidatas a drogas para el tratamiento del hepatocarcinoma.

VERA, DANIELA; CIARLANTINI, MATÍAS; BAYO, JUAN; FIORE, ESTEBAN; MARIANA SACERDOTI; GANDOLFI DONADIO, LUCIA; MALENA MANZI; RAMIREZ, JAVIER; MAZZOLINI, GUILLERMO; COMIN, JULIETA

Jornada; XXXV Jornadas Multidisciplinarias de Oncología; 2022

Introducción y Antecedentes El hepatocarcinoma (HCC) es la cuarta causa de muerte por cáncer en el mundo (1). Las opciones terapéuticas disponibles son limitadas lo que evidencia la necesidad de buscar nuevos tratamientos. Las Interacciones Proteína-Proteína (IPP) son centrales en los procesos biológicos y suelen encontrarse desreguladas en enfermedades, cobrando relevancia como blancos moleculares. Debido a la complejidad de las interfaces de las IPP, drogas dirigidas a este tipo de blancos ofrecen mayor selectividad y eficiencia. Anteriormente, diseñamos y sintetizamos dos N,N-diarilguanidinas, que inhiben la interacción entre Rac1, una GTPasa involucrada en procesos tumorales, y sus proteínas reguladoras (GEFs). Uno de ellos mostró resultados prometedores en los ensayos in vivo en modelos de HCC y fibrosis hepática, sin mostrar signos de toxicidad (2,3). Objetivos Diseñar, sintetizar y caracterizar una biblioteca de nuevos inhibidores de IPP entre Rac1 y sus GEFs derivados de las N,N-diarilguanidinas obtenidas previamente. Seleccionar los candidatos más potentes y selectivos para avanzar con la optimización del proceso de síntesis. Materiales y Métodos Empleando una reacción multicomponente, diseñamos y sintetizamos una biblioteca de 13 compuestos. La actividad biológica se evaluó in vitro mediante ensayos de proliferación celular en líneas celulares tumorales humanas. Resultados Seis compuestos inhibieron la proliferación celular de manera dependiente de la dosis, y la IC50 fue menor que la de los inhibidores conocidos, demostrando el potencial terapéutico de los compuestos desarrollados para el tratamiento de HCC. Se verificó por medio de ensayos de AlphaScreen que los compuestos actúan inhibiendo la IPP entre Rac1 y su GEF específico, Tiam1. La identidad y pureza (>95%) de los compuestos finales y de los intermediarios de las rutas sintéticas se determinó por RMN y UPLCPDA/MS. La secuencia sintética del candidato más promisorio fue optimizada para producir un lote piloto a escala 1g. Conclusiones Los compuestos sintetizados son interesantes candidatos a drogas para el tratamiento de patologías hepáticas como el HCC. Actualmente, estamos realizando estudios de estabilidad y ensayos in vitro e in vivo para avanzar con estudios pre-clínicos, y trabajando en eficientizar el proceso en cuanto a seguridad, medio ambiente y factibilidad técnica para su escalado. (1) https://gco.iarc.fr/(2) Bayo,J et al. (2021) Gut, 70, 1362-1374 (3) Ciarlantini,MS et al. (2021) ChemMedChem, 16 (6), 1011-1021