Reposicionamiento del compuesto hemostático desmopresina (dDAVP) en cáncer mamario triple negativo: Eficacia preclínica antitumoral y efectos sinérgicos en combinación a quimioterapia

GOTTARDO MF; SOBOL NT; SOLERNÓ LM; RODRÍGUEZ RB; RIPOLL GV; ALONSO DF; GARONA J

Fcio. Varela

Jornada; 14º Jornadas Científicas y de Gestión Hospital de Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor C. Kirchner; 2021

Hospital de Alta Complejidad en Red "El Cruce", Dr. Nestor Carlos Kirchner

Introducción: la desmopresina (dDAVP) es un fármaco hemostático que actúa como agonista selectivo del receptor AVPR2presente en la microvasculatura y en algunas células tumorales. Estudios preclínicos demuestran que dDAVP desencadenamecanismos citostáticos en células malignas, alterando la angiogénesis y la progresión metastásica. El cáncer de mama triplenegativo (TNBC) se asocia a mal pronóstico debido a la respuesta limitada a la terapia y la recaída metastásica. Teniendo encuenta las necesidades clínicas insatisfechas de TNBC, el objetivo de este trabajo es evaluar la actividad antitumoral de dDAVP enmodelos preclínicos agresivos de TNBC solo o combinado a quimioterapia.Método: Se utilizó un panel de metodologías in sílico, in vitro (células TNBC humanas MDA-MB-231; MDA-MB-468 y murinas F3II)e in vivo (ratones singénicos BalB/c y xenogénicos atímicos) para evaluar la actividad antitumoral preclínica de dDAVP. Laexpresión de AVPR2 se analizó mediante inmunofluorescencia, inmunohistoquímica y qPCR en líneas celulares y muestras clínicasde cáncer mamario.Resultado: la dDAVP (0-1.5μM) redujo significativamente el crecimiento clonogénico, la viabilidad y la quimiotaxis de las célulasTNBC. Los efectos citostáticos de dDAVP se asociaron con la dinámica alterada del citoesqueleto de actina y a la expresióndiferencial de genes relacionados con la migración, la angiogénesis y la metástasis. Se confirmó la expresión de AVPR2 en laslíneas celulares, en xenoinjertos de TNBC y muestras clínicas de cáncer mamario. Utilizando herramientas de bioinformática,demostramos un impacto pronóstico positivo de la expresión de AVPR2 en cáncer de mama incluyendo de subtipo basal. Seobservaron efectos sinérgicos después de combinar dDAVP (0,3 μg/kg i.v.) con paclitaxel (10 mg/kg i.p) o carmustina (20 mg/kgi.p). En animales portadores de tumores TNBC, la terapia combinada dio como resultado una mayor inhibición de la progresióntumoral, y diseminación metastásica a los pulmones.Conclusiones: En conclusión, la activación agonista de AVPR2 usando dDAVP representa un enfoque terapéutico alcanzable einteresante para modular la agresividad de TNBC. El dDAVP podría usarse como un agente coadyuvante para el tratamiento deesta enfermedad, en combinación con quimioterapia o administrado durante el período perioperatorio.