BECAS
SOLERNÓ Luisina MarÍa
congresos y reuniones científicas
Título:
EL ANTIPARASITARIO INVERMECTINA SINERGIZA CON INHIBIDORES DE PUNTO DE CONTROL INMUNOLOGICO EN UN MODELO DE CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO REFRACTARIO
Autor/es:
SOLERNÓ LM; SOBOL NT; MARTÍNEZ GA; GOTTARDO MF; SEGATORI VI; LLAVONA C; ALONSO DF; GARONA J
Lugar:
Ciudad Autónoma de Buenos Aires
Reunión:
Jornada; XXXV Jornadas Multidisciplinarias de Oncología, Instituto Angel H. Roffo - U.B.A.; 2022
Institución organizadora:
Instituto Angel H. Roffo - U.B.A.
Resumen:
La implementación clínica de inmunoterapias basadas en inhibidores de checkpoints o puntosde control inmunológicos (ICIs) ha revolucionado el manejo del cáncer colorrectal (CCR).Lamentablemente, solo los pacientes que presentan deficiencia en la maquinaria de reparaciónde errores tipo mismatch (MMR) se benefician de este tipo de tratamientos. Considerando suimpacto en la inducción de la muerte celular inmunogénica (ICD) y reversión de resistencia afármacos, el antiparasitario ivermectina (IVM) ha comenzado a ser explorado como droga dereposicionamiento en cáncer. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto antineoplásico dela IVM, sobre todo en combinación a ICI (α-PD-1), en un modelo murino de CCR metastásicorefractario a inmunoquimioterapia.Se usó el modelo de CCR agresivo CT-26 KRAS mut y competente para MMR en distintosensayos celulares in vitro (crecimiento, quimiotaxis, metabolismo de lactato y glucosa, ELISA) yen protocolos de colonización metastásica a pulmón en animales Balb/c.La línea CT-26 mostró una elevada sensibilidad a IVM, obteniéndose una IC 50 de 10.9 M luegode 72 h de exposición in vitro. El tratamiento con bajas concentraciones de IVM también seasoció a una reducción de la quimiotaxis, un descenso en la capacidad formadora de colonias,una inhibición del metabolismo celular y un incremento en la liberación de moléculasproinflamatorias e inmunoestimulantes, tales como TNF-α y IL-6. In vivo, ratones singénicosfueron inyectados i.v. con células CT-26 y, luego de 7 días, tras confirmar focos metastásicosen pulmón mediante histología, fueron sometidos a los distintos tratamientos: Vehículo salino,IVM (10 mg/kg i.p.), α-PD-1 (5 mg/kg i.p.) e IVM + α-PD-1. Si bien las monoterapias IVM y α-PD-1 redujeron la carga metastásica en un 85 y 63%, respectivamente, sorprendentemente laterapia combinada logró inhibir por completo la presencia de macronódulos (> 2 mm) enpulmón. Todas las terapias fueron bien toleradas. En un segundo protocolo, la pre-inmunización s.c. con células CT-26 expuestas a concentraciones citotóxicas de IVM unasemana previa al desafío i.v. con células metastásicas, logró prevenir por completo laformación de metástasis, postulando a la ICD como posible mecanismo de acción. (p<0,05, T-test o ANOVA, Graphpad Prism)El agente reposicionado IVM podría complementar e incrementar la eficacia de inmunoterapiabasada en ICIs en tumores de CCR agresivos considerados fríos o de bajainmunoreactividad.
