EL AGENTE ANTIPARASITARIO IVERMECTINA SINERGIZA CON INMUNOTERAPIA BASADA EN INHIBIDORES DE CHECKPOINTS INMUNOLÓGICOS EN UN MODELO DE CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO REFRACTARIO A TERAPIA

SOBOL NT; SOLERNÓ LM; GOTTARDO MF; SEGATORI VI; LLAVONA C; YONAMINE K; CURVALE C; MATANÓ R; SAENZ J; VOGEL E; TASSI V; ALONSO DF; GARONA J

Mendoza

Congreso; Congreso Argentino de Gastroenterología y Endoscopía Digestiva GASTROENDO 2022; 2022

Federación Argentina de Gastroenterología

La implementación clínica de inmunoterapia basada en inhibidores decheckpointsinmunológicos (ICIs) ha revolucionado el manejo del cáncer colorrectal(CCR). Lamentablemente, solo el pequeño subgrupo de pacientes que presentadeficiencia en la maquinaria de reparación de errores tipo mismatch (MMR) respondefavorablemente al tratamiento con ICIs. En este contexto, el reposicionamiento delagente antiparasitario ivermectina (IVM) en cáncer se erige como una estrategiaterapéutica coadyuvante de mucho interés. En estudios preclínicos recientesla IVM seha asociado a la inducción de muerte celular inmunogénica(ICD) y reversión deresistencia a fármacos en distintas estirpes tumorales. Sin embargo, su uso en CCR,particularmente en combinación a terapias basadas en ICIs tales como anticuerposanti-PD-1, nunca fue explorado en profundidad.El objetivo fue estudiar el efecto antineoplásico de la IVM, en particular encombinación a inmunoterapia basada en ICIs, en un modelo de CCR metastásico conrespuesta limitada a quimioinmunoterapia.Se utilizó la línea celular murina de CCRCT-26, KRASmutada y competente paraMMR. Se usaron ensayos de crecimiento celular, migración, cultivo clonogénico yvaloración de citoquinas por ELISA. La actividad in vivo de IVMsumada ainmunoterapia fue estudiada mediante ensayos de metástasis experimental a pulmónen ratones BALB/c.La línea CT-26 mostró una elevada sensibilidad a IVM, obteniéndose una IC 50 de 10.9M luego de 72 h de exposición in vitro. El tratamiento con bajas concentraciones deIVM también se asoció a una reducciónde la quimiotaxis tumoral (p<0,001), undescenso en la capacidad formadora de colonias (p<0,0001), una inhibición delmetabolismo celular (p<0,001) y un incremento en la liberación de moléculasproinflamatorias e inmunoestimulantes, tales como TNF- α y IL-6 (p<0,001).In vivo,ratones singénicosinmunocompetentes fueron inyectados i.v. con células CT-26 y,luego de 7 días, tras confirmar focos metastásicos en pulmón mediante histología,fueron sometidos a los distintos tratamientos; Vehículos (grupo control), IVM (10 mg/kgi.p.), α-PD-1 (5 mg/kg i.p.) e IVM combinada a α-PD-1. Si bien las monoterapias IVM yα-PD-1 redujeron la carga metastásica en un 85 y 63%, respectivamente,sorprendentemente la terapia combinada logró inhibir por completo la presencia demacronódulos (> 2 mm) en pulmón (p<0,01). Todas las terapias fueron bien toleradas.En un segundo protocolo, la “vacunación” s.c. con células CT-26 expuestas aconcentraciones citotóxicasde IVM una semana previa a la inyeccióni.v. de células,logró prevenir por completo la formación de metástasis, postulando a la ICD comoposible mecanismo de acción.En conclusión, el agente reposicionadoIVM podría complementar e incrementar laeficacia de la terapia basada en ICIs en tumores de CCR agresivos considerados“fríos” o de baja inmunoreactividad. Es necesario profundizar su validación preclínica.