BECAS
SOLERNÓ Luisina MarÍa
congresos y reuniones científicas
Título:
REPOSICIONAMIENTO DEL AGENTE ANTIPARASITARIO IVERMECTINA EN CANCER COLORRECTAL: SINERGISMO CON INHIBIDORES DE PUNTO DE CONTROL INMUNOLOGICO EN UN MODELO METASTÁSICO Y REFRACTARIO A TERAPIA
Autor/es:
SOBOL NT; SOLERNÓ LM; MARTÍNEZ GA; GOTTARDO MF; SEGATORI VI; LLAVONA C; ALONSO DF; GARONA J
Lugar:
Fcio. Varela
Reunión:
Jornada; 15º Jornadas Científi cas y de Gestión del Hospital de Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor C. Kirchner; 2022
Institución organizadora:
Hospital de Alta Complejidad en Red "El Cruce", Dr. Nestor Carlos Kirchner
Resumen:
La implementación clínica de inmunoterapias basadas en inhibidores de checkpoints o puntos de control inmunológicos (ICIs) ha revolucionado el manejo del cáncer colorrectal (CCR). Lamentablemente, sus beneficios terapéuticos están limitados a pacientes que presentan deficiencia en la maquinaria de reparación de errores tipo mismatch (MMR). Considerando su impacto en la inducción de la muerte celular inmunogénica (ICD) y reversión de resistencia a fármacos, el antiparasitario ivermectina (IVM) se ha propuesto como droga de reposicionamiento en cáncer. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto antineoplásico de la IVM, particularmente en combinación a ICI (α-PD-1), en un modelo murino de CCR metastásico refractario a inmunoquimioterapia.Se utilizó el modelo de CCR agresivo CT-26 KRASmut y MMR-competente en distintos ensayos celulares in vitro y en protocolos de colonización metastásica a pulmón en animales Balb/c. La línea CT-26 mostró una elevada sensibilidad a IVM, obteniéndose una IC50 de 10.9 µM luego de 72h de exposición in vitro. El tratamiento con bajas concentraciones de IVM también se asoció a una reducción de la quimiotaxis y la capacidad formadora de colonias, una inhibición del metabolismo celular y un incremento en la liberación de moléculas proinflamatorias e inmunoestimulantes, como TNF-α y IL-6. In vivo, ratones singénicos fueron inyectados i.v. con células CT-26 y, luego de 7 días, tras confirmar focos metastásicos en pulmón mediante histología, fueron sometidos a los distintos tratamientos: Vehículo salino, IVM (10 mg/kg i.p.), α-PD-1 (5 mg/kg i.p.) e IVM + α-PD-1. Si bien las monoterapias IVM y α-PD-1 redujeron la carga metastásica en un 85 y 63%, respectivamente, la terapia combinada logró inhibir completamente la presencia de macronódulos (> 2 mm) en pulmón, mostrando buena tolerabilidad. En un segundo protocolo, la pre-inmunización s.c. con células CT-26 expuestas a concentraciones citotóxicas de IVM una semana previa al desafío i.v. con células metastásicas, logró prevenir por completo la formación de metástasis, postulando a la ICD como posible mecanismo de acción. (p
